抗血栓新药贝曲沙班的合成

贝曲沙班(Betrixaban)是由Portola药业公司研制，2017年6月FDA批准上市，用于长效预防因运动受限而出现静脉血栓栓塞，是新一代的抗凝血剂。

贝曲沙班是一种直接Xa因子抑制剂，现已上市的Xa因子抑制剂有利伐沙班、阿哌沙班等。贝曲沙班的代谢途径大部分通过胆汁排泄，是目前唯一的肾脏排泄最少的药物，可用于严重肾能损害的患者。而利伐沙班和阿哌沙班的代谢主要通过肾脏和肝脏两条途径。

贝曲沙班的化合物专利 WO2001019788 (同族CN1272316C)  将于2020年9月到期。文献US6376515报道了它的合成方法，是以5-甲氧基-2-硝基苯甲酸和2-氨基-5氯吡啶为起始物料，在三氯氧磷的作用下发生缩合反应，得到酰胺中间体(1)，再使用二氯化锡还原硝基，随后于4-氰基苯甲酰氯缩合，得到关键中间体(3)，将其加入到氯化氢甲醇溶液中，再与二甲胺反应，得到目标产物。该工艺中使用了大量的氯化氢气体，对设备的防腐要求高，增加了“三废”的处理成本。

专利WO2008057972中报道的合成方法，主要是将中间体(2)的合成条件改为5%硫化的Pt/C作为催化剂，在氢气氛围下将硝基还原为氨基；另一个不同之处在于，使用二甲基氨基锂处理中间体(3)，得到目标产物。这一合成策略不足之处在于，最后一步反应合成过程中可能会生成杂质(4)和(5)，因其结构与贝曲沙班相近，增加了终产品纯化的难度。该工艺中使用金属锂试剂，价格较高，运输和储存条件较为苛刻，也增加了生产成本。

文献CN104693114对最后一步合成条件进行了改进，使用异丙基氯化镁替换锂试剂，减少了副产物的形成，降低了生产成本。

专利WO2011084519报道了一个汇聚式的合成策略，与之前的方法相比，区别在于使用4-(N,N-二甲脒基)-苯甲酸与中间体(2)，在缩合剂的作用下，生成目标产物。该合成工艺有利于缩短制备周期，但工艺中可能用到氯化氢气体或锂试剂，同样存在着一些弊端。

专利CN105732490报道了一个新的合成方法，主要是中间体(2)的合成策略不同于先前报道的方法，使用5-甲氧基靛红酸酐为起始物料，与2-氨基-5-氯吡啶亲核加成，再脱羧消除，一步得到中间体(2)，再与4-氰基苯甲酰氯缩合得到关键中间体(3)，最后与二甲胺亲核加成 得到目标产物。

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