和铂医药登陆港交所！“仅重链”抗体能否跑入领先行列？
2020年12月10日，和铂医药正式在港股上市，成为又一家专注于免疫治疗领域的创新药上市企业。
图片来自老虎财经
本次和铂医药公开发行，最终定价12.38港元，合计发行1.38亿股，募资总额超过17亿港元。今日开盘价为11.94港元，较发行价略低。
免疫治疗正经历着一波又一波热潮的冲击。自身免疫病领域仍然是修美乐独占鳌头。肿瘤免疫领域CTLA-4、CD47、TIGIT等靶点相继成为热门，引得无数创新药企业集中布局。作为一家2016年刚刚成立的企业，和铂医药在研发进度上并不算领先。然而即便如此，一级市场还是接连为和铂医药提供了超3亿美元的资金支持。
和铂医药究竟掌握了什么核心技术，让各大投资机构纷纷看好？在核心技术的基础上，和铂医药又构筑了怎样的产品管线？
成立四年，融资3亿美元，构筑三大技术平台
在过去的三年里，我们已经见过太多高管背景强大的创新药企在港交所上市，和铂医药也是同样。和铂医药的创始团队，位居核心的王劲松博士在创业之前，有着临床医生和药企高管的双重背景，头顶的光环无计其数。药物信息协会（DIA）中国区顾问委员会主席，中国抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会常务委员，BMS药物发现和临床药理总监，他在创办和铂医药之前的最后一站是在赛诺菲，担任中国研发中心总裁和亚太区转化医学负责人。
想要在当下的生物医药行业立足，出色的创始人必要但不充分，还需要有成熟的技术平台做支撑。2016年12月，和铂医药在上海成立，并同时获得了君联资本和尚诚资本的5000万美元A轮投资。在成立后不久，和铂医药就收购了荷兰生物科技企业Harbour Antibodies。
Harbour Antibodies自2019年起一直在研发自己的两大转基因小鼠全人源抗体研发平台，在被收购以前已经授权医药公司和科研机构30多家。和铂医药以Harbour Antibodies为技术基础，构建了自己的核心技术平台HCAb平台和H2L2平台，二者又被统称为Harbour Mice平台。
和铂医药拥有在全球独家使用和开发Harbour Mice® 平台的权利，并保持着开放的心态，寻找与其他企业之间的合作机会。根据官网上的信息，和铂医药已和超过45个来自全球的跨国药企、生物技术公司和学术平台等机构建立合作，将该平台应用于超过200个研发项目，其中6个项目已经进入到临床开发阶段。
H2L2平台是基础的抗体研发平台，用于在小鼠中生产全人源的经典型抗体，帮助和铂医药提高发现和验证抗体药物的速度及效率。
HCAb平台是和铂医药与国内其他创新药企业之间的关键技术差异。一般的抗体由两条重链（H链）和两条轻链（L链）共同构成，而HCAb为“仅重链”的抗体，只有两条重链，轻链缺失。因此在保有良好的抗原识别能力的同时，分子量大小也较一般的抗体小，只有常规抗体的一半左右。
HCAb可以独立成药，但更重要的是基于HCAb的特点，可以将其改造使其适应于不同的应用方向。比如转换为最小单位的抗原结合蛋白，也就是只有VH（重链可变域）的单域抗体；与正常的双特异性抗体共存；甚至被灵活的设计成对称或是非对称的形式。这些特性都使得HCAb在设计和应用上，较经典型抗体更加灵活，更适应于广泛的应用场景。
因此在HCAb平台的基础之上，和铂医药又自主研发了HBICE平台，用于将HCAb平台的价值扩大到双特异性抗体方面。基于HCAb的结构特性，HBICE平台设计生产的双特异性抗体可以灵活的被设计成多种不同几何结构和结构域排列方式，以满足不同情况下的临床应用场景。
H2L2、HCAb、HBICE这三大技术平台以层层递进的方式，构筑了和铂医药的技术壁垒。其中H2L2平台是基础，核心是HCAb平台，衔接于其上的HBICE平台则进一步完善了产品在临床应用中的准确定位。而且根据弗若斯特沙利文的报告，和铂医药是中国唯一利用全人源HCAb的差异化属性产生HCAb免疫细胞衔接器的公司。
顶尖高管加独有技术平台，在一级市场上，和铂医药顺理成章的成为了明星项目，截至上市为止已经完成了共5轮，总额超过3.128亿美元的融资。在A-B+四轮中，如鼎晖资本这样的国内顶尖投资机构在A+轮就进入，君联资本等从早期就看好和铂医药的投资机构持续追加。到C轮融资又引入了Hudson Bay Capital、OrbiMed等国际化资本。
君联资本于2016年领投和铂医药A轮融资，并在后续多轮融资中持续追加投资，是公司最早的机构投资人之一。多年来，君联资本一路伴随公司成长，在公司的团队建设、财务预算管理、上市辅导方面给予了支持和帮助。
君联资本董事总经理王俊峰表示：“祝贺和铂医药，祝贺以公司创始人王劲松为核心的和铂医药团队，君联资本与和铂医药投资合作近5年建立起深厚的情谊，作为投资人，我们一直坚定的看好和铂医药在创新药领域的发展，公司凭借其全球独有的、拥有自主知识产权的重链抗体小鼠平台HCAb，在新一代抗体研发中一直处于领军地位。我相信上市后的和铂医药通过更加充沛的资金支持，会进一步加速推进现有临床管线上市，造福更多的患者。”
和铂医药是近几年上市的创新药企业中，少数有经营收入的企业之一，并且近几年还保持快速增长。2018年收入只有148万美元，到2019年已经增长到542万美元。而仅2020年上半年的收入就已经达到607万美元，超过2019年全年收入。
虽然这些收入和和铂医药目前的亏损规模还相差甚远，但是作为一家创新药企业，能够在产品上市之前就通过技术平台的授权实现逐年递增的盈利，和铂医药的技术壁垒可见一斑。
研发成本则基本处于创新药企的常规状态。2018年研发投入3163万美元，2019年投入近5000万美元，与目前和铂医药的在研管线配置相匹配。
2020年上半年，和铂医药的研发开支发生了明显的回落，几乎只有2019年上半年的一半。在研发开支的各个子项中，临床试验开支的下滑最明显。一方面，和铂医药在招股书中谈到，受疫情影响，部分临床试验发生了延误，但是总体影响有限；另一方面，临床投入的降低也有可能是因为其头部产品巴托利单抗和特纳西普的3项临床试验在今年上半年都刚刚开启，刚好处在临床试验的“空窗期”。
但是可以预见的是，未来和铂医药的研发开支仍然会保持持续上涨。尤其自研产品HBM4003完成Ⅰ期临床试验后，随后的大规模临床试验将引起研发开支的快速增长。
Licence in+自研，虽然不算快，但是扎实
和铂医药的管线配置，是近年创新药企中标准的Licence in+自研。比较不同的是，和铂医药引进产品主要以自身免疫类疾病为主，而自研产品则主攻肿瘤免疫学，有相对的定位划分。
从研发次序上，引进管线的临床进展相对靠前一些。两款头部产品，巴托利单抗和特纳西普都于2017年引进自韩国的HanAll Biopharma，和铂医药拥有这两条产品管线的大中华区权益。而自研产品大多都处于临床前状态，只有HBM4003进入临床阶段。
1、巴托利单抗
巴托利单抗是一种FcRn（新生儿晶体片段受体）单抗。IgG是人体免疫系统的重要功能部分，清除侵入人体的外源异物。FcRn在成人体内用于维持IgG（免疫球蛋白）水平，减缓IgG在溶酶体中的降解速度。
但是在自身免疫类疾病患者体内，IgG则是自身免疫类疾病的核心诱因。因此FcRn单抗的价值就在于，通过抑制FcRn蛋白的功能，降低患者体内的IgG水平。这也就意味着FcRn单抗对于大多数自身免疫类疾病的控制都能起到一定的作用。因此这一靶点属于自身免疫类疾病的热门靶点之一，全球范围内有Alexion、UCB等多家药企正在布局FcRn抑制剂这一赛道。
巴托利单抗大中华区之外的权益由Immunovant持有。这家企业的管线中只有巴托利单抗这一款产品在研。在这样的情况下Immunovant的股价在上市后还能一路飙升，如今公司市值接近50亿美元。
如果按照这个逻辑，和铂医药的市值应当在ImmunoVant之上。
2019年5月，Immunovant在美国神经病学学会（AAN）上发布了巴托利单抗的Ⅰ期临床试验结果。所有剂量组总IgG的下降呈现出很强的剂量关联性，最大剂量组（765mg）总IgG平均下降47%，多剂量给药组（每周一次）IgG下降最高达75%以上。最重要的是，药物表现出了良好的安全性和耐受性，所有不良事件均是轻、中度，无严重不良事件。也没有患者因不良事件退出临床试验。
有“药王”修美乐珠玉在前，自身免疫类疾病可挖掘的市场还是非常广阔。考虑到目前为止还没有FcRn单抗上市，目前披露出的临床试验结果证明巴托利单抗有成为同类最佳的潜质，未来巴托利单抗的市场前景还是非常广阔。在和铂医药的研发管线中，巴托利单抗进展最快的免疫性血小板减少症已经进入Ⅱ/Ⅲ期临床阶段，很有机会成为和铂医药首款上市的药物。
2、特纳西普
说到修美乐，就不得不提到和铂医药的第二款产品，也是目前临床进展最快的产品，特纳西普。特纳西普的靶点和修美乐（阿达木单抗）一样，都是TNF-α。但是在适应症方面，无论是和铂医药在国内开展的临床试验，还是HanAll在海外开展的临床试验，都瞄准修美乐尚未触及的干眼症方向。
干眼症的热门程度，可以排到眼科适应症的前三位。全球第一个处方药滴眼剂，由夏尔研发，诺华以总价53亿美元收购的的Xiidra是当下干眼症领域的明星药物。
就在刚刚结束的中华医学会第25届全国眼科学术大会上，和铂医药公布了特纳西普滴眼液针对中国中重度干眼症患者的临床II期VELOS-2研究结果。整体上与HanAll在美国进行的II期临床试验（VELOS-1）结果一致，以角膜染色评分（角膜损伤的衡量标准）衡量的体征有显著改善，且耐受性优异，舒适度与安慰剂相似。
在症状评估中，与安慰剂相比，HL036眼药水0.25％从第2周（p = 0.0624）和第4周（p = 0.0570）显着改善了眼部不适评分（ODS），但未达到统计学意义（p <0.05）；在第8周时，由于在干眼试验中常见的安慰剂作用增强。但是，该研究证实了改善第8周时眼干分数（EDS）的统计学意义（p = 0.0334）。
特纳西普的的二期临床试验中8周改善症状的统计学意义，就是Xiidra当年注册临床试验的终点之一。考虑到干眼症的巨大市场，顺利达到这一指标的特纳西普，有机会成为干眼症领域的另一重磅药物。
3、新冠药物HBM9022
在今年的新冠疫情中，和铂医药快速响应，与荷兰乌得勒支大学、伊拉斯姆斯大学医学中心共同开发了针对新冠病毒的全人源抗体HBM9022。该药靶向冠状病毒S蛋白的保守区域，也就意味着HBM9022不仅能用于新冠肺炎的治疗，对于未来抗击可能出现的其他冠状病毒，也有一定的潜力。
这一药物也为和铂医药引来了艾伯维的合作机会。就在和铂医药公布消息后不久，2020年6月，艾伯维宣布与HBM9022的开发者团队达成战略合作关系，共同推进该药的研发进程。
4、肿瘤免疫学管线
在肿瘤免疫学管线上，和铂医药的三大技术平台得到了集中释放。
目前进展最快的HBM4003是一种CTLA-4抗体。虽然已经上市的伊匹单抗表现并不算亮眼，但是在免疫治疗靶点中，CTLA-4一直被认为是最有潜力的靶点之一。其潜力既包括了单药用于肿瘤治疗，另一方面也包括了与PD-1/PD-L1等其他免疫治疗靶点联用，解决免疫治疗的有效率问题。
像CTLA-4这样的热门靶点自然也面临着复杂的竞争环境，因此和铂医药准备了完备的开发策略，以保障HBM4003未来的研发进展。
临床试验设计方面，单药治疗和联合治疗在同时推进。单药和与PD-1联用用于晚期实体瘤患者的两项Ⅰ期临床试验，均在2020年9月通过了CDE的IND审批。全球布局方面，HBM4003在国内、澳洲和美国都开展了相关临床试验。
其余的产品，无论是引进的HBM9302，还是自研的多款产品，都还处于临床前研发阶段。靶点的选择方面，大多是近几年免疫治疗的大热门，比如CD73、Claudin 18.2、PD-L1/TGF-β等。
和铂医药的融资资金用途计划，基本与其管线分布一致。研发进度较快的巴托利单抗、特纳西普和HBM4003置于资金分配的优先位置上。值得注意的一点是特纳西普分配的资金并不多，只占融资总额的8%左右。从这一点上看来，在特纳西普完成干眼症的相关研究上市之后，和铂医药可能暂时不考虑该药的进一步适应症扩张。
如果和铂医药只是一家普通的生物创新药企业，这样的药物靶点配置恐怕要遭人诟病。这些靶点大多有头部产品已经进入Ⅱ/Ⅲ期临床，比如Claudin 18.2靶点的Zolbetuximab、PD-L1/TGF-β靶点的M7824等。和铂医药的产品研发如今才刚刚起步，甚至还在临床前研发阶段，怎么看都已经错过了切入战场 的最佳时机。
但是和铂医药的HCAb和HBICE平台让后发制人成为了可能。“仅重链”抗体在基础结构上的一系列优势让和铂医药研发的每款产品都有机会成为“Best-in-Class”。如果能在临床价值上力压其他产品，那么后发不仅不是劣势，反而因为可以吸取先头产品研发过程中积累的经验教训少走弯路，形成优势。
当然由于“仅重链”抗体的相关临床实践还比较少，我们无法准确判断和铂医药未来将带来多大的临床价值。但至少这种可能性对于时下仍处于早期研发阶段的和铂医药来说，是明显的加分项。
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