从颜料到药物——硫自由基负离子助力双羰基化合物制备
图1 三硫自由基负离子的应用
华东师范大学的姜雪峰课题组早在2012年便发现α-羟酮类分子的α位在特定条件下可以产生自由基[2]，在其最近的研究中利用硫粉在特定条件下生成的S3.-捕获α-羟酮自由基，成功实现α-羟基酮向1,2-二羰基化合物的转化[3]。姜雪峰教授一直致力于将无机硫化学应用到有机反应中，以实现具有高反应活性或生物活性的含硫有机化合物的高效绿色合成[4]。正是由于其在硫化学领域的优秀工作，姜雪峰教授被遴选为“全球青年化学家元素周期表硫元素代表”[5]。
图2 姜雪峰团队邻二羰基化合物的合成设计思路
1,2-二羰基官能团是一些具有活性的天然产物中的重要骨架片段。由于1,2-二羰基可以与蛋白质结合从而增加化合物的生物活性，很多药物分子也会引入该官能团以实现相应的药效功能，例如抗癌药物indibulin，抗HCV药物boceprevir和治疗皮肤病的药物fluocortin butyl等。传统的1,2-二羰基化合物制备方法，如内炔的高锰酸钾氧化[6]，α-溴代芳基酮氧化[7]等，这些反应条件猛烈，官能团容忍性差，副反应较多，底物适用范围较窄。尽管Müller团队对1,2-二羰基制备进行了改进[8]，但他们的方法需要用到双羰基酰氯，该试剂稳定性较差，不能长期保存。上述这些因素制约了1,2-二羰基化合物的制备范围。
图3 含有1,2-二羰基结构的天然产物和药物
由于同时具有较好的热力学稳定性和较高的动力学反应活性，硫酯经常作为有机化学反应的活性中间体，其中比较经典的例子是Corey-Nicolaou大环内酯合成法。姜雪峰团队认为利用硫酯的这些反应优点，从邻二羰基硫酯出发有望实现1,2-二羰基化合物的高效温和制备。基于他们课题组之前在α-羟基芳基酮自由基化学[9, 10]和硫自由基化学[11]方面的工作，他们从廉价的硫单质（S8）出发，在碱性条件下产生S3.-，将α-羟基芳基酮氧化得到硫代羧酸盐，再用烷基卤化物捕获，获得相应的1,2-二羰基硫酯。
图4 可能的反应机理
该反应条件相对温和，底物适用范围广泛，无论是含有吸电子或给电子取代基的芳环，还是芳杂环化合物均可以不错的收率转化为相应的邻二羰基苄基硫酯产物。除了生成苄基硫酯外，该反应产生的硫代羧酸盐还可以被烯丙基溴化物，炔丙基溴化物以及其它种类的苄溴捕获，得到相应的邻二羰基硫酯。
图5 邻二羰基硫酯的制备
在拓展了双羰基硫酯的底物适用范围后，他们接着对硫酯向1,2-二羰基化合物的转化进行探索。他们发现该试剂可以顺利与各种烷基胺和芳基胺发生酰胺化反应得到邻二羰基酰胺。值得一提的是，此酰胺化反应对裸露的一级醇和酚羟基有很好的兼容性，显示出该试剂在药物化学底物合成和蛋白质标记方面具有很好的应用前景。而如果想要该试剂与醇发生反应，只需要在体系中加入DMAP，即可生成相应的邻二羰基酯。
图6 邻二羰基硫酯合成酰胺和酯
除了可以形成碳杂键外，双羰基硫酯试剂同样适用于碳碳键的构建。该试剂可以和芳基硼酸酯反应得到相应的邻二芳酮。该反应对富电子或缺电子芳环都有很好的兼容性，而且烷基硼酸酯也可以与双羰基硫酯试剂反应，具有广泛的底物适用范围。
图7 邻二羰基硫酯合成1,2-邻二酮
值得一提的是，姜雪峰团队还利用该方法以高效简洁的路线成功合成了含有邻二羰基片段的药物分子和天然产物，再次证明了该试剂在合成1,2-二羰基化合物方面的强大能力。
图8 邻二羰基硫酯快速合成药物分子和天然产物
注：所有图片来源于参考文献。
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参考文献：
1. Chivers, T.,Elder, P. J. W., Ubiquitous trisulfur radical anion: fundamentals andapplications in materials science, electrochemistry, analytical chemistry andgeochemistry. Chem. Soc. Rev. 2013, 42, 5996–6005.
2. HuiLiu，Chao Dong,Zeguang Zhang,Peiyu Wu, Prof. Dr.Xuefeng Jiang, Angew. Chem. Int. Ed., 2012, 51, 12570-12574
3. Wang M., DaiZ., Jiang X., Design and application of α-ketothioesters as1,2-dicarbonyl-forming reagents. Nat.Commun., 2019‚ 10, 2661.
4.工业4.0时代的绿色硫化学梦想，药明康德传媒, https://mp.weixin.qq.com/s/vaaRvluQAo2RE4zducsdaQ.
5. https://iupac.org/100/pt-of-chemist/
6. Srinivasan,N. S., Lee, D. G., Preparation of 1,2-diketones: oxidation of alkynes bypotassium permanganate in aqueous acetone. J.Org. Chem. 1979, 44, 1574–1574.
7. Floyd, M.B., Du, M. T., Fabio, P. F., Jacob, L. A., Johnson, B. D. The oxidation ofacetophenones to arylglyoxals with aqueous hydrobromic acid in dimethylsulfoxide. J. Org. Chem. 1985, 50, 5022–5027.
8. Boersch, C.,Merkul, E., Müller, T. J. J. Catalytic syntheses of N-heterocyclic ynones andynediones by in situ activation of carboxylic acids with oxalyl chloride. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 10448–10452.
9. Liu, H.,Dong, C., Zhang, Z., Wu, P., Jiang, X. Transition-metal-free aerobic oxidativecleavage of C-C bonds in α-hydroxy ketones and mechanistic insight to thereaction pathway. Angew. Chem. Int. Ed.2012, 51, 12570–12574.
10. Zhang, Z.,Jiang, X. Oxidative Coupling of Terminal Alkyne with α-Hydroxy Ketone: AnExpedient Approach toward Ynediones. Org.Lett., 2014‚ 16‚ 4400–4403.
11. Tan, W., Wang, C., Jiang, X. Green CarbonDisulfide Surrogate via Combination of Potassium Sulfide and Chloroform forBenzothiazine-thione and Benzothiazole-thione Constructions. Org. Chem. Front., 2018, 5, 2390–2394.
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