神药DS8201的星辰大海 不仅肺乳胃肠 ESMO2021五大研究将全癌种一网打尽！

欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会近日召开，作为全球最盛大的肿瘤学盛会之一，一众重磅研究纷纷亮相。其中重磅抗体药物偶联物（ADC）——Enhertu（DS8201）多项研究结果亮相，横扫四大癌种神药本色不减。今天我们就来盘点一下DS8201的最新进展。

2019年FDA批准DS8201用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗，今年1月，FDA批准DS8201，用于经曲妥珠单抗治疗的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌和胃食管结合部（GEJ）腺癌患者。

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DESTINY-Gastric02：

DCR81% ! DS8201治疗HER2+胃癌临床数据再更新

DS8201胃癌适应症获批是基于开放、随机、II期DESTINY-Gastric01研究，纳入接受过至少两次治疗的HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌患者，所有患者随机分组分别接受DS-8201（6.4mg/kg，q3w）或化疗。

结果显示：DS-8201 组和化疗组ORR分别为51% vs 14%；mOS：12.5 vs 8.4个月[HR：0.59,95%CI，0.39~0.88，P=0.01]，降低了41%的死亡风险；

mPFS：5.6 vs 3.5个月[HR：0.47,95%CI，0.31~0.71]，降低了53%的进展风险；

本次大会更新的结果显示，18 个月时的估计 OS 率为 75%（95% CI，67%-80%），24 个月时为 58%（95% CI，51%-65%）。

作为重磅的口头报告，本次大会进一步更新了DESTINY-Gastric02的结果，DESTINY-Gastric02是评估Enhertu治疗HER2+胃癌或GEJ患者的开放标签、多中心的Ⅱ期试验。试验纳入了79名患者，每名患者以6.4mg/kg Q3W标准用药，这些患者先前接受过2种或多种方案（包括5-FU、含铂化疗、曲妥珠单抗）。

截至2021年4月9日，研究达到了主要终点和关键次要终点：

在79例可评估患者中，通过独立中央审查（ICR）评估DS8201治疗HER2+胃癌或GEJ患者的ORR为38%（95%CI:27.3-49.6%），DCR可达81%。

mPFS为5.5个月（95%CI:4.2-7.3），DoR为8.1个月（95%Cl，4.1-NE）。

这些结果与之前发表在《新英格兰医学杂志》上的DESTINY-Gastric01 2期临床试验的结果一致。但DESTINY-Gastric02是一项针对西方HER+胃癌患者的的研究，其在中国患者的疗效还有待进一步验证。

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DESTINY-Breast03:

DS8201 vs TDM1降低复发风险72%

DS8201乳腺癌适应症的获批是基于DESTINY-Breast01研究，这是一项单臂、开放标签、全球多中心研究，评估了DS8201（5.4mg/kg）作为单药疗法治疗HER2阳性、不可切除性和/或转移性乳腺癌患者安全性和有效性。纳入患者已接受过2种或多种HER2靶向方案，治疗转移性疾病的既往疗法中位数为6。

2020SABCS大会上公布的数据显示，截止2020年6月8日的数据，中位随访20.5个月，37名患者（20.1％）仍在接受治疗。中位DoR为20.8 个月；mPFS为19.4 个月（95％CI，14.1 mo-NE）；确认的ORR为61.4％（12个CR），DCR为97.3％（95％CI，93.8-99.1）;

12个月OS率为85％（95％CI，79％-90％），在18个月OS率为74％（95％CI，67％-80％）。初步的mOS为24.6 个月（估计为35％的成熟度）。 

DESTINY-Breast03研究是首个头对头对比ADC药物（DS8201和T-DM1）治疗HER2阳性晚期乳腺癌疗效与安全性的一项多中心、开放性、随机、Ⅲ期临床研究。

截至2021年5月21日，共有524例患者按1:1随机分组，患者基线特征如下：

结果显示：

DS8201组的中位PFS尚未达到，T-DM1组的中位PFS为6.8个月，（HR 0.28,95%CI 0.22-0.37），相较于T-DM1降低72%的疾病进展风险。

DS8201组和T-DM1组患者12个月的预估OS率分别为94.1%(95%CI，90.3-96.4)和85.9%(95%CI，80.9-89.7),HR为0.56（95%CI，0.3587-0.8576；P=0.007172，未超过预先设定的显著性界值）。

T-DXd组的中位治疗持续时间为14.3个月（范围：0.7-29.8），T-DM1组为6.9个月（范围：0.7-25.1）。两组确认的ORR粉笔为79.7%和34.2%。

两组观察到的TEAE发生率相似。两组均未发生药物相关死亡。10.5%的DS8201组患者（大多数[9.7%]为1/2级；0例为4/5级）和1.9%的T-DM1组患者（均为1/2级）发生了药物相关间质性肺炎(ILD)。

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DESTINY-Lung01：

HER2过表达/突变均有效

DESTINY-Lung01是一项正在进行的多中心II期研究，评估了DS-8201用于HER2过表达和HER2突变晚期NSCLC两个队列的研究结果。患者中位治疗线数为2（0-7线）。研究纳入181例患者，队列一为HER2过表达患者，又分为6.4mg/kg q3w和5.4mg/kg q3w两个剂量组，队列二HER2突变患者，用药剂量均为6.4mg/kg q3w。

2020WCLC公布的更新的结果显示：HER2过度表达队列6.4mg/kg q3w加两组：共49例，总体的cORR为24.5%，其中完全缓解（CR）1例，部分缓解（PRs）为11例；在IHC2+患者中，ORR为25.6%；IHC3+患者中的ORR为20.0%。中位DOR为6.0个月；DCR为69.4%，中位PFS为5.4个月。

本次大会进一步分析了队列二的数据，HER2突变队列患者基线数据如下：

结果显示：1例患者达到CR，49例患者达到PR，34例患者为SD，3例PD，4例无法评估，确认的ORR为54.9%，DCR92.3%。

无论HER2基因突变类型，患者都可能从DS-8201的治疗里获益。

患者中位PFS8.2个月，中位OS17.8个月。

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DESTINY-CRC01：

DCR83% 结直肠癌HER2过表达有效

DESTINY-CRC01研究是一项DS-8201治疗HER2表达、RAS-野生型结直肠癌的2期，开放标签的多中心研究，78例入组患者均接受过至少2线治疗方案出现进展，先前方案的中位数为4；研究患者被分为3组，A: HER2 IHC 3+ or IHC 2+/ISH+;  B: IHC 2+/ISH2;  C: IHC 1+。

根据在2021年ESMO大会上公布的2期DESTINY-CRC01试验(NCT03384940)的探索性分析结果：

截至2020年12月28日，队列A的ORR为45.3%(n=24；95%CI，31.6%-59.6%)，包括所有部分缓解(PR)。共有37.7%(n=20)的患者疾病稳定，9.4%(n=5)的患者疾病进展，7.5%(n=4)的患者不可评价。

中位PFS为6.9个月(95%CI，4.1-8.7)，中位OS为15.5个月(95%CI，8.8-20.8)。中位DOR为7.0个月(95%CI，5.8-9.5)，DCR为83.0%(95%CI，70.2%-91.9%)。中位治疗持续时间为5.1个月(95%CI：3.9-7.6)。

对于探索性分析，组织(IHC/ISH)和液体（血浆检测ERBB2拷贝数和HER2胞外域）样本中基线HER2表达较高的患者的ORR较高。此外，在ctDNA中有/无RAS和PIK3CA突变的患者、以及不同bTMB水平的患者中均报告了客观缓解。

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DESTINY-PanTumor02：

DS8201的宏伟蓝图，全癌种一网打尽！

此外，ESMO大会还公布了DESTINY-PanTumor02 的研究设计，DESTINY-PanTumor02 （NCT04482309）是一项开放标签、多中心、多队列、2 期研究，评估DS8201治疗患有 HER2 过表达的局部晚期、不可切除或转移性肿瘤的患者。该研究将包括 7 个患者队列（每个 n≈40），包括尿路上皮癌或膀胱癌、胆道肿瘤、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌或罕见肿瘤（不包括其他队列中的肿瘤以及肺乳胃肠，小细胞肺癌包含在罕见肿瘤中）。所有患者均接受≥1 次全身治疗后出现疾病进展，允许接受过 HER2 靶向治疗。主要终点是研究者根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版评估的确认客观反应率。

DS-8201在全癌种布局，在乳腺、肺癌、胃癌、直肠癌四大癌种均取得优异的成绩，尽显神药本色。目前已经拿下乳腺癌、胃癌两大癌种，也期待其他癌种的获批，期待DESTINY-PanTumor02 的数据为DS8201的泛癌种应用奠定坚实的基础！

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