肝功能障碍患者的营养支持
孟庆华
首都医科大学附属北京佑安医院
肝功能障碍包括各种急、慢性肝脏疾病引起的肝功能异常，如肝硬化、肝衰竭及肝癌患者，同时也包括危重症患者、严重感染、手术、创伤所继发的肝功能障碍。肝硬化是在慢性肝损伤基础上形成的肝纤维化及再生结节形成，最终将导致肝功能衰竭和门脉高压，进展至疾病的终末期。肝衰竭慢加急肝衰竭和慢性肝衰竭，慢加急肝衰竭是在慢性肝病基础上发生的急性肝功能衰竭，慢性肝衰竭则是肝硬化终末期的一种表现。
营养不良是肝功能障碍患者的一个重要的并发症，营养不良的存在对判断结局有重要作用，它是一个独立的判断病死率的预测因素，且与肝功能失代偿、各种肝病并发症及低生活质量相关【1-2】。我们在关注影响慢性肝病结局的各种因素的同时也应同时关注肝病患者的营养问题。
通讯作者：孟庆华（wj5773@163.com）
原文参见：肠外与肠内营养. 2017;4(24):193-196,204.
1 继发肝功能障碍与营养支持
继发性肝功能障碍主要指各种危重症患者、严重感染、手术、创伤所继发的肝功能障碍。继发性肝功能障碍的发生，其特点是患者既往肝功能基本正常，没有慢性肝脏基础疾病，如重症患者的肝功能障碍，可以视为多脏器功能不全的一部分。由于肝脏拥有全身最多数量的巨噬细胞，能够清除体内的内毒素和细菌，肝功能障碍的发生在细菌移位、内毒素血症及细菌感染的过程中起到了促进作用。
此外，肝脏又是人体最重要的代谢器官，三大营养物质蛋白质、脂肪、碳水化合物均需要通过肝脏的代谢被人体吸收利用。继发肝功能异常的发生通过影响机体代谢状态、诱发并加重感染等因素促使原发疾病进展，并发营养不良。严重营养不良不仅是影响危重症患者结局的危险因素，同时也影响术后患者的恢复及创伤伤口的修复。
对于继发性肝功能异常患者的治疗，最为首要的原发疾病治疗，如抗感染治疗、其他脏器功能的支持治疗等，随着原发疾病的恢复，肝功能障碍通常都能很快恢复。另外，营养支持疗法对于原发疾病和肝功能的恢复也是非常必要的。对于这类患者，最为有效的方法之一是早期开始肠内营养支持，足够能量和氨基酸的补充能够减少机体对自身蛋白质的分解，同时胃肠道的启用对于稳定肠道功能、维持肠道菌群稳定、减少细菌移位也有着积极作用。
2 营养状态筛查和评定
营养评估之前首先进行营养筛查，目前使用比较广泛的是营养风险筛查（NRS）2002。NRS 2002所使用的营养风险的概念是指因营养因素出现不利临床结局（比如并发症）的风险，而不是出现营养不良的风险。NRS 2002经过了128篇随机对照研究（RCT）进行回顾性有效性验证，其信度和效度在欧洲临床营养研究已得到验证。我国也有前瞻性研究验证了NRS 2002的临床有效性和实用性【3】。但是对于肝功能障碍患者，NRS 2002仍存在一定局限性，在NRS 2002的评分标准中，对于疾病严重程度的定义肝硬化被定义为1分，但对于Child-Pugh C级的患者以及肝衰竭的患者，机体蛋白质和脂肪的消耗明显增加，患者往往虚弱、需要卧床，且很多患者合并有胸腹水、感染、肝性脑病等严重并发症。因此，笔者认为对于这部分患者，定义为1分低估了疾病的严重程度，可以至少按2分计算，加上营养状态受损评分至少1分，总分已经≥3分，因此此类患者可以直接开始营养支持疗法。
目前，尚没有一个肝硬化或慢性肝病患者营养状态评价的金标准。目前使用较多的方法主要有以下几种：人体测量学指标、生化学指标、人体组成评定、复合型营养评定工具、手握力测量、腰3水平骨骼肌指数。但人体测量学指标由于肝硬化患者水肿和腹水的原因，使其可靠性受到影响，因此不推荐单独使用。生化学指标都是通过肝脏合成，它们值的高低可以反应肝脏的合成能力，但作为营养判定的指标，会受到肝功能的影响，亦不推荐单独使用。目前临床应用较多，结果相对可靠的评价方法主要有以下几种：
2.1 复合型营养评定工具
常用的复合型营养评定工具有主观全面评定（SGA）、患者参与的主观全面评定（PG-SGA）、英国皇家自由医院全面评定法（RFH-GA）等。
主观全面评定（SGA）是临床上常用的营养状态评定方法，主要通过询问病史和身体测量的方法进行判定，由于主要通过主观判定，且会受到肝病患者消化道症状的影响，容易高估或低估患者营养状态。但也有研究认为SGA法结合握力测定能够较为准确的评估营养状态。PG-SGA目前仅美国营养与膳食学会推荐用于肿瘤患者营养评定。RFH-GA增加了体重指数、上臂肌围和进食情况，使评价结果较为客观，并将评价结果用于肝硬化患者结局的判断【4】，但目前仍缺少大样本的临床有效性验证。
我们团队对525例慢性肝病住院患者使用多种营养评价方法进行比较，筛选出三头肌皮褶厚度、上臂肌围、白蛋白、活动能力是影响慢性肝病患者发生不良事件（感染、胸腹水、脏器功能衰竭、进入ICU）的危险因素，建议应用上述因素作为肝病营养评定（NALD）的指标【5】。此项研究虽然提出了危险因素，但目前还没有前瞻性临床有效性验证报道。建立一个比较完善的工具需要循证医学基础和大范围的临床实践，此工具有待国内、国际的临床有效性验证。
2.2 握力
握力测定是比较可靠且简单易行的骨骼肌能力判定方法，需要经过性别和年龄校正，在一定程度上与肝硬化失代偿和肝硬化并发症有相关关系。
握力测定是比较可靠且简单易行的骨骼肌能力判定方法，需要经过性别和年龄校正，在一定程度上与肝硬化失代偿和肝硬化并发症有关联，可以作为并发症发生的预测指标【2】。有学者认为SGA结合手握力测定，是一种简单易执行的营养评估方法【6-7】。
2.3 腰3水平骨骼肌指数
腰3水平骨骼肌指数是通过CT或磁共振的方法计算有代表性的骨骼肌区域面积，从而判断肌营养不良的方法。通常男性骨骼肌指数≤38.5cm² /m²定义为营养不良，女性≤52.4cm²/m²定义为营养不良。由于此方法客观、可定量，目前应用前景可观。近年来也有学者研究超声测量骨骼肌区域面积来判断肌营养不良，有助于早期预防运动功能衰退【8】。
2.4 2015年ESPEN营养不良共识
2015年ESPEN营养不良共识提出一种人体测量学方法的营养不良诊断方法【9】，只要符合以下任何一种情况，即可诊断营养不良：
诊断方法1：体重指数＜18.5kg/m²；
诊断方法2：在无明确时间段内、体重非人为因素下降>10%，或者3个月内体重下降>5%；在此基础上，符合以下两点之一即可诊断：
体重指数
<20kg/m²（年龄<70岁）
<22kg/m²（年龄≥70岁）
去脂体重指数
<15kg/m²（女性）
<17kg/m²（男性）
2.5 其他指标
除此之外，还有一些研究认为支链氨基酸和芳香氨基酸的浓度、血中某些细胞因子的水平、脂蛋白、瘦蛋白等与肝脏的分解能力相关，在一定程度上可以反应营养不良状况，但仍需要进一步的研究评价其作为营养评定指标的可靠性【10】。
3 慢性肝病患者的营养支持
3.1 饮食管理
饮食摄入不足是肝硬化患者蛋白质-能量营养不良的重要原因。营养学研究发现，肝硬化患者每日热量摄入减少与肝功能衰竭进展性加重并行：48%和34%的Child-Pugh A级患者，51.7%和35.8%的Child-Pugh B级患者，80.3%和62.9%的Child-Pugh C级患者入院的热量摄入低于30kcal/kg体重，蛋白质摄入量低于1g/kg体重。且饮食摄入不足被认为是一个独立的预测死亡率【11】。很多研究已经证明增加膳食摄入量可以改善肝硬化患者结局，且短期的随访能够证实营养状况的改善。对酒精性肝硬化患者的研究证实饮食摄入增加能够改变Child-Pugh C级患者的能量代谢状态，脂肪氧化减少，碳水化合物氧化增加。然而，饮食管理对于终末期肝硬化患者改善营养状况作用是有限的。欧洲临床营养代谢学会（ESPEN）指南、我国肝衰竭诊治指南（2012版）及慢性肝病患者肠外肠内营养支持与膳食干预专家共识均推荐能量摄入量应在35～40kcal/kg/d，蛋白质1.2～1.5g/kg/d【12-13】。笔者认为肝功能障碍患者机体代谢能力受限，体能消耗相对减低，总能量的供给适宜25～30kcal/kg/d。
膳食摄入的时间会影响能量代谢状态。对于肝硬化患者，应该避免过度利用糖异生来保持内脏血糖输出。患者应尽量避免长时间空腹，白天禁食时间不应超过3～6h，所以应该鼓励采取少吃多餐的方法，一天均匀分配小餐，夜间加餐。有研究证实，睡前能量补充能有效地减低脂肪和蛋白质的氧化，改善葡萄糖耐受不良现象，患者氮平衡和能量代谢状态得到一定程度的改善【14-15】。
3.2 支链氨基酸（BCAA）的补充
肝功能障碍患者BCAA的缺乏可加速肌肉蛋白质的分解代谢，降低白蛋白合成、并和高氨血症和肝性脑病的发生相关。骨骼肌体积的减少将导致肌肉无力、血清白蛋白水平降低及肝性脑病【16】，研究认为肌肉组织减少是肝硬化患者的存活率较低的预测因素【17】。因此，推荐肝功能障碍的患者补充BCAA，从而达到改善蛋白质代谢，从而改善患者的临床结局的目的。既往研究已经表明，BCAA的补充能够刺激白蛋白合成和骨骼肌蛋白质合成，能够提高肝硬化患者的生存率【18】。
BCAA的补充可采取静脉和口服两种形式。静脉BCAA补充多年来一直用于肝性脑病的治疗，效果肯定。口服BCAA制剂、颗粒以及BCAA和碳水化合物的混合物，正逐渐成为失代偿期肝硬化患者改善结局的首选营养补充物质【19】。
3.3 多学科的营养支持团队的重要性
肝功能障碍患者的营养支持疗法在很大程度上是通过膳食干预的方式改善患者由肝脏代谢紊乱引起的蛋白质-能量营养不良。尽管大量研究报道BCAA的补充和LES能够提高肝硬化患者的生存率，改善肝硬化患者的夜间饥饿现象。这些干预措施在国内外临床营养指南中也被推荐使用。然而，在现实中，营养支持疗法的顺利实施需要对所有的患者进行营养评估，根据营养评估结果制定营养摄入量目标，根据患者治疗情况重新评估并调整营养目标，对患者病情变化的快速反应，以及长期营养支持补充的随访工作。如果上述条件未得到满足，患者的蛋白质-能量营养不良状况可能不会改善，消瘦或肥胖可能会继续发展，葡萄糖耐量异常可能会进一步加剧。此外，为了成功地开展BCAA补充和LES的长期延续治疗，有必要向患者反复解析和宣教这些营养干预措施的重要性，并取得患者本人和家属的理解。因此，顺利且高效的完成这些治疗性的干预措施，需要建立在一个多学科的营养支持团队的基础上，这一团队的人员需要包括医生、营养师、药剂师和护士。
近年来，Iwasa等【20】学者通过对101例肝硬化患者的研究发现，多学科营养支持团队的方式，能够有效改善肝硬化患者生存率和生存质量，与对照组比较5年生存率从60%左右升高至85%。提示多学科的营养支持团队将是未来肝功能障碍患者营养支持疗法的重要手段，也是目前我国专科医院和综合医院需要发展的方向。
3.4 运动管理对肝功能障碍患者身体状态的影响
肌肉萎缩、肌无力在肝硬化患者中发生率极高。在肝硬化患者中进行运动测试，很多患者由于很快达到最大预测心率而不能完成运动测试，提示肝硬化患者的运动能力明显受损。既往有研究认为锻炼增加肝硬化患者门静脉压力并使肾小球率过滤下降，因此运动可能促进食管胃底静脉曲张出血和肝肾综合征。
然而运动能力下降将对肝硬化患者生活质量产生不利影响。6min走步测试（6MWT）是一个简单而廉价的方法评估身体运动机能。起初用于测试慢性心功能不全患者的运动能力，近年来也有报道用于肝硬化患者运动能力的评估。De Lima报道6MWT与肝硬化患者的营养状态和心血管功能相关【21】。Alameri等【22】学者研究认为6MWT是评估肝硬化患者结局的有效工具。Koya等【23】学者对54例肝硬化合并肝癌的患者在住院期间给予运动训练，包括拉伸、力量训练、平衡练习和耐力训练（约2.5-4代谢当量/20min/d），结果提示运动治疗改善患者的体能，6MWT心率变异性较入院时显著改善，且患者住院期间肝功能并未恶化。虽然运动没有完全防止骨骼肌萎缩，但BCAA治疗能够将骨骼肌萎缩最小化。因此，运动结合BCAA治疗可能是管理肝硬化肝癌患者的一种重要方法。对于代偿期肝硬化患者，有研究认为每天步行5000步或以上，总热量摄入约30kcal/理想体重有助于维持和增加骨骼肌体积【24】。另一项随机对照研究发现Child-Pugh A级的肝硬化患者，适当锻炼结合亮氨酸补充（10g/d）可改善患者临床结局【25】。
3.5 慢病管理模式初探
慢性肝病患者，特别是肝硬化、肝衰竭恢复期的患者，出院后的家庭、社区管理是患者营养干预的关键。目前，很多乙肝、丙肝肝硬化患者，由于社会歧视、心理因素的等原因，很难像高血压、糖尿病等慢性疾病一样，纳入社区的慢病管理之中。患者出院后往往处于一种无监管的状态，营养干预不能长期坚持。因此尝试将专科医院与社区管理结合起来，建立一种有效的医院-社区-家庭管理模式，指导监控患者的长期家庭化营养干预是目前正待解决的重要问题。
笔者认为，肝硬化患者在住院期间和家庭养护的关注的重点是不同的，住院期间主要关注的是各种并发症的处理及肝功能的恢复，给予患者睡前加餐应以碳水化合物为主，提供夜间热量来源，尽量减少肝脏负担。而在出院后的家庭养护中，患者肝功能相对稳定，营养状态的改善更为重要，睡前加餐则可在碳水化合物的基础上添加少量蛋白质成分，增加机体蛋白的合成，同时结合适当的运动管理，定期的社区随访及营养状态评定，可能成为一种有效的肝病患者慢病管理模式。
4 小结
大量研究数据表明蛋白质-能量营养不良的肝硬化患者生存率降低。蛋白质-能量营养不良伴随着骨骼肌减少和血清白蛋白水平降低，这些指标均是判断肝硬化患者生存率降低的预后指标。营养管理能够改善肝功能障碍患者蛋白质-能量营养不良和肌肉减少状态。营养管理包括足够的膳食摄入量和正确的进食时间以及营养代谢状态的改善。支链氨基酸对于肝功能障碍患者是比较理想的营养补充剂。睡前加餐对于纠正晨起饥饿现象，减少机体蛋白质和脂肪分解十分必要。目前多数研究认为睡前加餐的物质以碳水化合物或碳水化合物、支链氨基酸的混合物质为宜。肝硬化患者营养状态的改善需要多学科的营养支持团队的共同努力。适当的运动管理结合营养补充可能是管理肝功能障碍患者的一种重要方法。
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