【案例】肝内胆管癌靶向治疗或再添一选择？
肝内胆管癌(ICC)是一种罕见的原发性肝癌，临床表现无特异性。ICC起源于肝内胆管的次级分支和胆道远端上皮。临床初诊一般为中晚期，恶性程度高，预后差，中位生存期短。ICC的5年生存率为7%，而未接受手术的患者3年生存率为0%。
目前，手术是ICC首选治疗方法，此外，接受手术治疗的患者术后复发率约为60%~90%。对于不适合接受手术的患者，进行分步放疗联合或不联合化疗治疗。目前ICC的化疗方案主要有吉西他滨、铂类、氟尿嘧啶和伊立替康。在一项研究中，接受吉西他滨+顺铂化疗的ICC患者的中位生存期为11.7个月。
安罗替尼是一类口服、新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物，能够有效抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、c-Kit 等激酶，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。
2018年5月，国家食品药品监督管理总局（CFDA）已正式批准盐酸安罗替尼用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的三线治疗。
2019年6月，安罗替尼正式获批用于腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤以及既往至少接受过含蒽环类化疗方案治疗后进展或复发的其他晚期软组织肉瘤患者的治疗。
2019年9月，安罗替尼再次获批三线治疗小细胞肺癌。
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2019年12月，Medicine杂志报告了一例ICC患者接受安罗替尼治疗的案例，接受两个疗程安罗替尼后，肿瘤病灶明显缩小！
病人是一名66岁的汉族妇女，她是一名退休工人。患者无乙型肝炎感染史，无高血压病史。查体未见异常，无意识不适。但超声检查发现肝脏占位，于2017年7月入院。
入院复查后，接受经肝动脉栓塞化疗(TACE)，术后恢复良好。随后于2017年8月、10月和12月又进行了3次TACE治疗。病人术后恢复良好，无任何并发症。
2018年3月8日，患者入院，胸部和腹部计算机断层扫描(CT)显示术后肝癌和肝内转移及双侧肺多发转移的变化。
2018年3月9日，患者再次行TACE，期间注射50mg洛铂，术后恢复良好。
2018年6月11日，患者第一次出现意识不清，ECOG评分0分。胸部和腹部增强CT显示肝转移和双侧肺多发转移。血液学检查CA199（一种肿瘤标志，升高常见于胰腺癌、胆囊癌等）为4270U/ml（正常值：<37U/ml），AFP（甲胎蛋白）为606.1ng/ml（正常值为<25ng/mL）。
2018年6月13日，行CT引导下肝肿瘤活检及微波消融，术后病理检查发现右肝肿瘤活检为腺癌。进行免疫组化，根据肝活检和免疫组化结果诊断为肝内胆管癌。
2018年6月25日，患者肝功能各项指标，及AFP和CA199水平逐渐升高，随后进行了保肝治疗。在此期间，患者表现为皮肤、口腔粘膜和巩膜的轻度黄疸，腹胀、虚弱和食欲减退。由于肿瘤进展，ECOG评分为2。
2018年7月11日，患者开始接受安罗替尼靶向治疗，剂量为12mg，每21天的第1天~第14天，每日一次。经过2个周期的安罗替尼治疗后，对比增强CT显示肺转移和肝脏病变均有改善。
图注：CT显示在用安罗替尼和微波消融治疗之前，胸部和腹部肿块（A 和 D）同时存在。治疗（B，C，E 和 F）后，胸部和腹部的病变大小明显减少。
经过4个周期的安罗替尼治疗后，各项指标均有显著降低。患者总体情况好转，ECOG评分为1分，病情稳定。
2018年10月初，患者自行停用安罗替尼，皮肤黏膜和巩膜出现黄色染色。对患者进行保肝和去黄治疗，并继续口服安罗替尼1个周期。复查显示胆红素水平持续升高。行磁共振胰胆管造影，结果显示，肝左叶与右叶交界处占位，肝内胆管扩张，患者脾肿大伴少量腹水。
2018年10月29日，在无明显诱因的情况下，患者面部、四肢、躯干及口腔粘膜出现大面积红斑皮疹，有发痒、咳嗽和胸闷的症状。经过抗过敏治疗，症状改善。
2018年11月2日，行超声联合数字减影血管造影经皮肝穿刺胆道引流术，术后每天抽取约200 mL胆汁。11月中旬患者出现反应缓慢、明显虚弱、黄疸加重。
2018年12月4日，患者死于肝功能衰竭。
患者在安罗替尼治疗期间，每周监测治疗相关的不良反应。高血压(3级)和手足皮肤反应（HFSR）(3级)是主要的非血液学毒性。HFSR(3级)发生在安罗替尼治疗2个周期后。没有观察到其他3~4级不良反应或其他治疗相关的毒性反应，如蛋白尿和血液学毒性。
本病例报告显示，安罗替尼具有良好的疗效和安全性，有可能成为转移性ICC的一线治疗选择。但目前仍需要大量的回顾性和前瞻性试验来进一步确认安罗替尼在ICC临床治疗中的有效性和安全性。
参考资料：
https://journals.lww.com
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