全球首款口服BTK抑制剂：依鲁替尼
笑对人生 照亮黑暗
2013年11月，美国FDA批准依鲁替尼用于治疗复发性套细胞淋巴癌(MCL)患者。
2014年2月，美国FDA批准依鲁替尼治疗复发性慢性淋巴白血病(CLL)/小细胞淋巴瘤（SLL）患者；2014年7月，依鲁替尼被批准治疗17p缺失的CLL患者。
2017年1月18日，美国 FDA批准依鲁替尼治疗已经接受过系统治疗和至少接受过一种抗CD20治疗的边缘区淋巴瘤（MZL）患者。
2017年8月24日，依鲁替尼正式获得中国食品药品监督管理总局(CFDA)批准，用于治疗慢性淋巴细胞白血病及套细胞淋巴瘤患者。
商品名：Imbruvica（亿科）
通用名：Ibrutinib（依鲁替尼/伊布替尼）
靶点：BTK
厂家：Pharmacyclics
规格：140mg*90、140mg*120
美国获批：2013年11月
中国获批：2017年8月
推荐剂量：MCL和MCL患者：每次560mg，每日一次；CLL/SLL患者：每次420mg，每日一次。
价格：140mg*90，约17010元
套细胞淋巴瘤（MCL）
临床数据
在研究PCYC-1104-CA(简称研究1104)(NCT01236391)中，对依鲁替尼的安全性和有效性进行了评估。试验共入组了111名先前接受过至少一次治疗的MCL患者。
所有患者每次接受依鲁替尼560mg，每日一次，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。
入组患者的人群特征为：中位年龄68岁，77%为男性，92%为白人。在基线时，89%的患者ECOG评分为0或1。既往治疗的中位次数为3次，其中11%的患者接受过干细胞移植。39%的受试者至少有一个5厘米的肿瘤，49%的受试者有骨髓受累，54%的受试者在筛查时有结节外受累。
本次试验主要观察终点为研究者评估的客观反应率（ORR）。
试验结果表明，所有患者的ORR为65.8%，CR为17.1%，PR为48.6%，中位DOR为17.5个月。
独立审查委员会（IRC）评估的ORR为69%，平均反应时间为1.9个月。
不良反应
依鲁替尼最常见的不良反应有：腹泻（51%）、疲劳（41%）、肌肉骨骼痛（37%）、周围性水肿（35%）、上呼吸道感染（34%）、恶心（31%）、挫伤（30%）、呼吸困难（27%）、便秘（25%）、皮疹（25%）、腹痛（24%）、呕吐（23%）、食欲下降（21%）……
依鲁替尼最常见的3~4级不良反应有：肺炎（8%）、腹泻（5%）、皮肤感染（5%）、疲劳（5%）、呼吸困难（5%）、脱水（4%）、尿路感染（3%）、周围性水肿（3%）、无力（3%）、皮疹（3%）、食欲下降（2%）、口腔炎（1%）、窦炎（1%）、发热（1%）、肌肉骨骼痛（1%）。
依鲁替尼最常见的实验室异常数据有：血小板减少（57%）、中性粒细胞减少（47%）、血红蛋白减少（41%）。
依鲁替尼最常见的3~4级实验室异常数据有：中性粒细胞减少（29%）、血小板减少（17%）、血红蛋白减少（9%）。
慢性淋巴细胞白血病/小细胞淋巴瘤
依鲁替尼治疗CLL/SLL患者的安全性和有效性在一项非对照试验和四项随机对照试验中得到证实。
临床数据
研究PCYC-1102-CA(简称研究1102)(NCT01105247)是一项开放的多中心试验，对48例CLL患者进行了研究。
入组患者的人群特征为：中位年龄67岁，71%为男性，94%为白人。所有患者的ECOG基线评分为0或1。先前治疗的中位次数为4次。46%的受试者至少有一个≥5厘米的肿瘤。
所有患者每次接受依鲁替尼420mg，每日一次，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。
本次试验主要观察终点为ORR和DOR。
试验结果表明，所有患者的ORR为58.3%，均为部分反应。所有患者都没有完全恢复。DOR的范围从5.6个月到24.2个月以上。中位数DOR未达到。
不良反应
依鲁替尼最常见的不良反应有：腹泻（59%）、挫伤（51%）、上呼吸道感染（47%）、疲劳（33%）、皮疹（25%）、肌肉骨骼痛（25%）、发热（24%）、关节痛（24%）、咳嗽（22%）、便秘（22%）、窦炎（22%）、周围性水肿（22%）、恶心（20%）、口腔炎（20%）、头晕（20%）……
依鲁替尼最常见的3~4级不良反应有：肺炎（10%）、高血压（8%）、窦炎（6%）、皮肤感染（6%）、疲劳（6%）、无力（6%）、肌肉骨骼痛（6%）、腹泻（4%）、便秘（2%）、恶心（2%）、呕吐（2%）、上呼吸道感染（2%）、发热（2%）、挫伤（2%）、肌肉痉挛（2%）、头痛（2%）、食欲下降（2%）、第二恶性肿瘤（2%）。
依鲁替尼最常见的实验室异常数据有：血小板减少（69%）、中性粒细胞减少（53%）、血红蛋白减少（43%）。
依鲁替尼最常见的3~4级实验室异常数据有：中性粒细胞减少（26%）、血小板减少（12%）。
临床数据
一、总人群
RESONATE(NCT01578707)是一项3期随机、多中心、开放标签研究，在以前接受过CLL或SLL治疗的患者中进行。
患者(n=391)被随机分成两组，分别接受依鲁替尼（每次420mg，每日一次）或奥法木单抗注射液（初始剂量为300mg，一周后每周接受2000毫克的剂量，共7次，然后每4周再接受4次额外剂量）治疗。
入组患者的人群特征为：中位年龄67岁，68%为男性，90%为白人。所有患者的ECOG基线评分为0或1。试验纳入了373例CLL患者和18例SLL患者。既往治疗中位次数为2次。在基线时，58%的患者至少有一个≥5厘米的肿瘤。32%的患者有17p缺失。
试验结果表明，两组患者（依鲁替尼 VS 奥法木单抗）的中位PFS为NE VS 8.1个月，ORR为42.6% VS 4.1%，中位OS未知。
在63个月的总体随访中，研究者根据IWCLL标准评估的中位PFS在依鲁替尼组为44.1个月，在奥法木单抗组为8.1个月。经研究人员评估，依鲁替尼组的总有效率为87.2%，而奥法木单抗组的总有效率为22.4%。
二、17p缺失的CLL/SLL (del 17p CLL/SLL)患者
RESONATE 研究中包括127例17p缺失的CLL/SLL患者。中位年龄为67岁，62%为男性，88%为白人。所有患者的ECOG基线评分为0或1。
试验结果表明，所有患者的中位PFS为NE VS 5.8个月，ORR为47.6% VS 4.7%。
63个月的总体随访中，研究人员按IWCLL标准对17p缺失患者评估的中位PFS分别为：依鲁替尼组40.6个月；奥法木单抗组6.2个月。研究人员评估的17p缺失患者的总有效率为：依鲁替尼组88.9%；奥法木单抗组18.8%。
不良反应
依鲁替尼组最常见的不良反应有：腹泻（48%）、肌肉骨骼痛（28%）、恶心（26%）、发热（24%）、皮疹（24%）、口腔炎（17%）、关节痛（17%）、上呼吸道感染（16%）、便秘（15%）、肺炎（15%）、呕吐（14%）、出血点（14%）、头痛（14%）……
依鲁替尼组最常见的3~4级不良反应有：肺炎（12%）、腹泻（4%）、尿路感染（4%）、皮疹（3%）、恶心（2%）、发热（2%）、肌肉骨骼痛（2%）、口腔炎（1%）、上呼吸道感染（1%）、窦炎（1%）、关节痛（1%）、头痛（1%）。
依鲁替尼最常见的实验室异常数据有：血小板减少（52%）、中性粒细胞减少（51%）、血红蛋白减少（36%）。
依鲁替尼最常见的3~4级实验室异常数据有：中性粒细胞减少（23%）、血小板减少（5%）。
临床数据
RESONATE-2 (NCT01722487)研究是一项针对65岁或65岁以上的慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤初治患者的Ⅲ期随机、多中心、开放标签研究。
试验共入组269名患者，随机分为两组，分别接受依鲁替尼（每次420mg，每日一次）或苯丁酸氮芥（开始剂量为0.5mg/kg，每28天的第1~15天每日一次，最多12周期。在耐受性的基础上，允许剂量增加到0.8 mg/kg）治疗。
入组患者的人群特征为：中位年龄73岁，63%为男性，91%为白人。91%的患者基线ECOG评分为0或1，9%的患者基线ECOG评分为2。该试验纳入249例CLL患者和20例SLL患者。基线时，20%的患者有11q缺失。
试验结果表明，两组患者（依鲁替尼 VS 苯丁酸氮芥）的中位PFS为NE VS 18.9个月，ORR为82.4% VS 35.3%。
不良反应
依鲁替尼组最常见的不良反应有：腹泻（42%）、肌肉骨骼痛（36%）、咳嗽（22%）、皮疹（21%）、挫伤（19%）、周围性水肿（19%）、干眼症（17%）、发热（17%）、关节痛（16%）、皮肤感染（15%）……
依鲁替尼组最常见的3~4级不良反应有：肺炎（8%）、腹泻（4%）、肌肉骨骼痛（4%）、皮疹（4%）、高血压（4%）、皮肤感染（2%）、口腔炎（1%）、关节痛（1%）、尿路感染（1%）、周围性水肿（1%）、头痛（1%）。
临床数据
HELIOS研究是一项针对复发或难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者的随机、双盲、安慰剂对照3期研究(NCT01611090)。
试验共入组578名以前接受过CLL或SLL治疗的患者。患者随机分组，分别接受依鲁替尼（每次420mg，每日一次）或安慰剂联合BR治疗。
所有患者接受BR治疗最多6次，每次28天。在第1周期的第2、3天、第2~6周期的第1、2天静脉注射苯达莫司汀，每次70 mg/m2，持续30分钟以上，持续6个周期。利妥昔单抗在第一个周期的第1天的剂量为375 mg/m2，在第2~6个周期的第1天的剂量为500 mg/m2。
入组患者的人群特征为：中位年龄64岁，66%为男性，91%为白人。所有患者的ECOG基线评分为0或1。既往治疗的中位次数为2次。56%的患者至少有一个肿瘤>5厘米，26%的患者有11q缺失。
试验结果表明，两组患者（依鲁替尼+BR VS 安慰剂+BR）的中位PFS为NE VS 13.3个月，ORR为82.7% VS 67.8%。
不良反应
依鲁替尼组最常见的不良反应有：嗜中性白血球减少症（66%）、腹泻（36%）、血小板减少（34%）、皮疹（32%）、肌肉骨骼痛（29%）、发热（25%）、挫伤（20%）、出血（19%）、支气管炎（13%）、腹痛（12%）、肌肉痉挛（12%）、高血压（11%）、皮肤感染（10%）、高尿酸血症（10%）。
依鲁替尼组最常见的3~4级不良反应有：嗜中性白血球减少症（61%）、血小板减少（16%）、高血压（5%）、皮疹（4%）、发热（4%）、皮肤感染（3%）、腹泻（2%）、肌肉骨骼痛（2%）、出血（2%）、支气管炎（2%）、高尿酸血症（2%）、腹痛（1%）……
临床数据
iLLUMINATE (NCT02264574)是一项多中心研究，对单纯CLL或SLL患者进行研究。患者年龄在65岁或以上，或小于65岁且肌酐清除率< 70 mL/min、肾功能下降、或存在17p缺失/TP53突变。
患者随机分成两组，分别接受依鲁替尼（每次420 mg，每日一次）或苯丁酸氮芥（每次0.5 mg/kg，每28天的第1天和第15天每天一次，共6次）治疗。两组患者在第一个周期的第1天、第8天和第15天分别接受1000mg奥比妥珠单抗治疗，在随后的5个周期的第一天接受奥比妥珠单抗治疗(共6个周期，每个周期28天)。
该试验纳入214例CLL患者和15例SLL患者。入组患者的人群特征为：中位年龄71岁，64%为男性，96%为白人。所有患者的ECOG基线评分为0(48%)或1~2(52%)。
试验结果表明，两组患者（依鲁替尼+奥比妥珠单抗 VS 苯丁酸氮芥+奥比妥珠单抗）的中位PFS为NE VS 19个月，ORR为88.5% VS 73.3%，CR为19.5% VS 7.8%，PR为69% VS 65.5%。
不良反应
依鲁替尼最常见的不良反应有：嗜中性白血球减少症（48%）、血小板减少（36%）、皮疹（36%）、腹泻（34%）、肌肉骨骼痛（33%）、挫伤（32%）、咳嗽（27%）、输液相关的反应（25%）、出血（25%）、关节痛（22%）……
依鲁替尼最常见的3~4级不良反应有：嗜中性白血球减少症（39%）、血小板减少（19%）、肺炎（9%）、心房颤动（5%）、贫血（4%）、高血压（4%）、皮疹（3%）、挫伤（3%）、腹泻（3%）、尿路感染（3%）、输液相关的反应（2%）、发热（2%）……
边缘区淋巴瘤（MZL）
临床数据
依鲁替尼在MZL中的安全性和有效性在研究PCYC-1121-CA(简称研究1121)(NCT01980628)中进行了评估，该研究是一项开放标签、多中心、单臂试验，对象是接受过至少一次先前治疗的患者。
入组患者的人群特征为：中位年龄66岁，59%为女性，84%为白人。92%的患者基线ECOG评分为0或1，8%的患者基线ECOG评分为2。既往治疗中位次数为2次。
所有患者接受依鲁替尼每次560 mg，每日一次。
试验结果表明，所有患者的ORR为46%，CR为3.2%，PR为42.9%，中位DOR为NE（not estimable未评估）。
警告注意事项
出血
感染
血球减少
心律失常
高血压
第二原发恶性肿瘤
肿瘤溶解综合征
胚胎毒性
参考资料：
https://www.imbruvica.com
研究药物：BT-1053 (I期)
试验类型：单臂试验
试验题目：BT-1053在复发难治B细胞性淋巴瘤瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学的 I 期临床研究
适应症：B细胞性淋巴瘤患者，包括慢性淋巴细胞白血病/小细胞淋巴瘤（CLL/SLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、边缘区淋巴瘤（MZL）、淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（LPL/WM）和弥漫大B细胞性淋巴瘤（DLBCL）
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