肝癌重磅试验！引领PD-1联合抗血管生成的新方向！
2018CSCO发布了PD-1联合阿帕替尼治疗肝癌的临床数据，2018ESMO相继发布了PD-L1联合贝伐单抗治疗肝癌的优秀数据，大家对肝癌免疫联合抗血管治疗的注意力越来越高。近期，一项国产PD-1抗体（AK105）联合安罗替尼或联合联合贝伐珠单抗一线治疗肝癌的研究正在开展，接下了免疫联合抗血管的接力棒，期待优异的临床数据的报道，引领肝癌治疗的新格局。
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重磅研究
阿帕替尼+PD-1
2018CSCO大会报道了国产的一种抗血管生成的小分子药物-阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗（国产抗PD-1抗体）在肝癌的不错的研究结果。16例肝癌患者可评估疗效，有效率为43.8%，疾病控制率为93.8%，中位PFS为7.2个月。虽然试验样本不够多，但具有临床指导意义，为后续进行类似研究提供了重要启示。
安罗替尼+PD-1
同为多靶药的安罗替尼也不甘示弱，安罗替尼是正大天晴研发的一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等激酶，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用，康方天成发起的PD-1联合安罗替尼试验正在积极开展，期待在肝癌治疗上再创佳绩。
贝伐单抗+PD-L1
贝伐单抗是重组的人源化单克隆抗体。2004年2月26日获得FDA的批准，是美国第一个获得批准上市的抑制肿瘤血管生成的药。目前在多个癌肿都有临床应用，它与PD1的联合也获得了不错的效果。2018.7.14，瑞士罗氏集团宣布，atezolizumab联合贝伐珠单抗获得FDA突破性疗法认定，用于一线治疗晚期或转移性肝细胞癌患者。
这次突破性疗法的认定是基于一项Ib期临床研究（NCT02715531）的积极数据。该研究是一项开放标签、多中心研究，入组患者均接受接受atezo (1200 mg) + 贝伐单抗(15 mg/kg) IV，Q3W。数据显示，中位随访10.3个月后，23例疗效和评估患者中，客观缓解率为65%（n=15/23），在所有亚组中都观察到了缓解。
试验在临床上证实了免疫联合抗血管生成治疗具有协同增效作用，为后续进行类似研究提供了重要启示和信心。
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理论机制
血管生成是肿瘤生长和转移过程中的重要步骤。新生的肿瘤血管由于灌注异常和通透性增高，会导致组织乏氧、乳酸增多和坏死，并进而激活免疫抑制，抑制效应T细胞功能。免疫治疗药物和抗血管药物都是作用于肿瘤微环境，理论上两者具有协同效应。免疫联合抗血管生成治疗的机制可能包括以下四个方面：
1.抗血管药物降低了髓源性抑制细胞和调节性T细胞的活性，重塑肿瘤微环境；
2.抗血管药物通过阻断VEGF介导的对树突细胞成熟的抑制，使得结合肿瘤抗原的T细胞更有效地启动和活化；
3.抗血管药物正常化肿瘤血管结构，促进T细胞浸润进入肿瘤；
4.抗血管药物通过T细胞介导的肿瘤细胞杀伤进而恢复抗肿瘤免疫功能。
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免疫联合抗血管在其他癌肿的应用
K药+雷莫芦单抗
这项试验招募了24例经1-3线化疗后的尿路上皮癌患者，一半的患者PD-L1阴性，一半的患者PD-L1阳性，接受雷莫芦单抗联合K药治疗。在有效率方面，PD-L1阴性组和阳性组分别为，0 vs 25%；中位PFS分别为，1.3月vs 2.5月；中位OS分别为，4.8月vs6.4月。
K药+乐伐替尼
近期，美国FDA授予乐伐替尼联合K药的突破性疗法认定，用于经治的晚期或转移性非高度微卫星不稳定性子宫内膜癌的患者，这一突破性疗法认定的颁布是基于临床试验Study 111/KEYNOTE-146中EC队列的中期结果，评估了乐伐替尼（每天20mg）加K药（每三周静脉注射200mg）组合疗法对选定实体瘤患者的疗效和安全性，包括肾细胞癌、子宫内膜癌、非小细胞肺癌、尿路上皮癌、鳞状细胞头颈癌和黑色素瘤。试验结果显示，子宫内膜癌组的ORR为45.3%，总体患者有效率为47.2%。总体患者的中位PFS为7.4月，79.3%的患者的DoR≥12月。
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展望
对于能够负担起PD-1药物的患者而言，在自身条件符合治疗方案要求的前提下，联用抗血管生成药物，可能是性价比非常高的选择。联用方案总花费在免疫治疗花费的基础上提高10%-30%，若能带来显著更长的PFS甚至OS，成本效益比佳，那么有望成为未来临床上常见的方案，期待后续更多的试验验证！
References
1.Stein S, Pishvaian MJ, Lee MS, et al.Safety and clinical activity of 1L atezolizumab + bevacizumab in a phase Ibstudy in hepatocellular carcinoma (HCC). J Clin Oncol. 2018;36(suppl; abstr 4074).meetinglibrary.asco.org/record/160179/abstract.
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3.Makker V, Rasco DW, Vogelzang NJ, et al.Lenvatinib + pembrolizumab in patients with advanced endometrial cancer:updated results. J Clin Oncol. 2018;36(suppl; abstr 5596). meetinglibrary.asco.org/record/161528/abstract.