化免联合异军突起！胆道肿瘤领域新方案层出不穷，未来可期！
随着医学研究的发展与进步，肿瘤患者的治疗已经不仅仅局限于某个药物的单打独斗，有时候1+1会产生>2的效果！因此，免疫联合治疗顺势而生！目前，研究最多的就是免疫联合抗血管生成治疗，但是，值得注意的，免疫联合化疗也在蓄势待发，逐渐攻占肿瘤市场！今天，我们就给大家罗列一下胆道肿瘤领域都有哪些化免联合方案取得了瞩目的成绩！
BMJ
卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗BTCs，DCR高达89%！
近日，英国癌症杂志发表了一篇研究，旨在评估卡瑞利珠单抗联合吉西他滨和奥沙利铂(GEMOX)作为晚期BTC一线治疗的有效性和安全性，并探索与应答相关的潜在生物标志物。
在这项单臂、开放标签的II期研究中，我们纳入了37例IV期BTC患者。参与者接受卡瑞利珠单抗(3mg/kg) +吉西他滨(800mg/ m2)和奥沙利铂(85mg/m2)治疗。主要终点为6个月无进展生存(PFS)率和安全性。次要终点为客观缓解率(ORR)、PFS和总生存率(OS)。研究的终点包括反应与肿瘤突变负荷(TMB)、血液TMB、ctDNA动态变化和免疫微环境的关系。
平均随访时间为11.8个月。研究结果显示：
1、6个月的PFS率为50%。中位PFS为6.1个月，其中，胆囊癌患者为6.9个月；胆管癌患者为5.4个月。中位OS为11.8个月，其中，胆囊癌的mOS为13.0个月，而胆管癌的mOS为11.2个月。
2、ORR：54%，所有患者均为部分反应（PR）。
3、DCR：89%。
4、36名可评估患者中，有30名(83%)的肿瘤大小与基线相比减小，与基线相比的中位变化为-35%。
5、安全性：最常见的3~4级不良反应发生率为70%。
6、探索性分析：
（1）PD-L1肿瘤比例评分(TPS)（≥1% vs <1%）
mPFS：9 vs 6个月；mOS：17.8 vs 11.9个月。
（2）TMB（同癌种前25% vs 后75%）
ORR：60% vs 50%；
TMB与PFS（P=0.76）或OS（P=0.79）之间未观察到关联。
（3）治疗后ctDNA阳性患者PFS较短(4.3 vs 7.3个月，p=0.007)；mOS无显著性差异（9.1 vs 13个月，P=0.16）。
卡瑞利珠单抗+GEMOX在晚期BTC患者中显示了具有良好的抗肿瘤活性和可管理的安全性。ctDNA的动态变化可能是检测反应的一种方法，今后还需要进一步的随机对照研究。
NEJM
O药联合化疗一线治疗BTC，mOS达15.4个月，DCR为97%
今年4月，Lancet子刊 Lancet Gastroenterol Hepatol报道的 PD-1单抗opdivo（O药）单药≥2治疗BTCs和O药联合吉西他滨和顺铂一线治疗BTCs的疗效。该研究是在日本四个癌症中心进行的多中心、开放、非随机的I期试验，共纳入60例无法切除或复发的胆道癌患者，评估了两个队列：对吉西他滨耐药或不耐受的患者行O药单药治疗（n=30）；既往未接受过化疗的不可切除或复发性胆道癌患者行O药联合吉西他滨和顺铂治疗（n=30）。
研究结果表明，O药联合化疗一线治疗胆道癌的中位OS为15.4个月；通过独立中心评估，中位PFS为4.2个月，由研究者评估为7.9个月；通过中心评估ORR为37%，通过研究者评估ORR为40%，DCR高达97%（研究者评估）。在O药联合化疗组中，患者PD-L1＜1%的患者的中位OS（15.4m）高于PD-L1≥1%的患者（11.8m）。联合治疗3-4级治疗相关的不良事件发生率为90%。
2020
ESMO
国产药拓益登上世界舞台，联合化疗冲击BTC一线！
在2020 ESMO大会上，胆道肿瘤领域，特瑞普利单抗有两项研究入选，且都在一线治疗领域独领风骚！
1、特瑞普利单抗联合化疗冲击胆道肿瘤一线治疗
这项II期研究的目的是评估化疗联合特瑞普利单抗在aBTC患者中的安全性和有效性。共入组39名晚期BTC患者，原发部位为肝内胆管癌(ICC)(41%)、肝外胆管癌(ECC)(12.8%)和胆囊(GBC)(46.2%)。所有患者接受特瑞普利单抗联合吉西他滨和替吉奥治疗。研究结果显示，34名可评估患者的ORR为20.6%，DCR为85.3% (PR 7名，SD 22名)。mPFS为6.7个月，OS尚不成熟。3~4级非血液学不良反应发生率为20.5%，3~4级血液学不良反应发生率为69.2%。研究结论认为，特瑞普利单抗联合GS化疗治疗初治晚期胆管癌患者显示出较好的耐受性和颇有前景的疗效。
2、特瑞普利单抗联合仑伐替尼和GEMOX方案开启肝内胆管癌一线治疗新篇章
这是一项单臂、单中心临床试验。总共入组了30例肝内胆管癌患者，接受GEMOX 方案静脉化疗+仑伐替尼+特瑞普利单抗联合治疗。主要研究终点方面，ORR 达到了 80%，包括1例CR，DCR更是高达93.3%。此外，2 例患者因为出现了肿瘤降期而接受了手术切除，这这意味着绝大部分的患者肿瘤有缩小，即可以让更多患者由不可手术转化为可手术，进而大大地延长了患者的总体生存，为ICC的转化治疗提供了新思路！截止2020年5月，患者中位随访时间为8.4个月，PFS及OS仍未成熟，至数据截止日期，66.7%（16/24）患者对该治疗方案仍持续有效，患者6个月生存率为90%。虽然这只是一项单臂的临床试验，但可能是胆道系统肿瘤药物治疗最好的ORR数据了，并且，虽然是四药联合方案，但3级以上不良反应发生率为43%，耐受性良好。
卡瑞利珠单抗联合化疗入选指南，一线治疗BTCs，DCR高达90.6%！
2020版原发性肝癌诊疗指南在肝癌一线治疗中增加“奥沙利铂为基础的化疗联合卡瑞利珠单抗”作为III级专家推荐！此前，在ASCO会议上也报道了卡瑞利珠单抗联合化疗一线和治疗BTCs患者的数据。
未接受过系统治疗的晚期HCC和BTC患者，给予卡瑞利珠单抗联合经典的FOLFOX4方案（氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂）或GEMOX方案（吉他西滨+奥沙利铂）治疗。结果显示，在34例可评估的HCC患者中，确认的ORR为26.5%，DCR高达79.4%；中位应答时间（TTR）为2.0个月。目前，9例缓解者中有6例仍处于持续缓解，中位应答持续时间（mDoR）尚未达到。中位PFS为5.5个月。在数据收集截止时，61.7%的BTC患者仍在接受研究药物治疗。32例可评估的BTC患者中，中位治疗时间为2.9个月，确认的ORR为9.4%，而DCR高达90.6%。中位TTR为1.9个月，mDoR为5.3个月。中位PFS尚未达到。而HCC和BTC患者的中位总生存期（OS）均尚未达到。
拒绝纸上谈兵，用实“例”说话！
患者女性，63岁。2019年3.12日因下背部疼痛前来就诊，NRS疼痛评分为5分，ECOG 评分为3 分。既往有高血压病史6个月，用硝苯地平缓释片30mg/d治疗。无冠心病或糖尿病史，无肝炎或肺结核等传染病史，无输血史或食物/药物过敏史。MRI显示肝内胆管(尤其是左肝内胆管)扩张，肝门胆管壁增厚；肝门区和腹膜后可见多个肿大的淋巴结。病理检查显示为腺癌。确诊为晚期肝内胆管癌。
2018.8.30日至2018.10.31日，患者接受了4个周期的吉西他滨+奥沙利铂(GEMOX)化疗，然后在2018.11.11日CT评估患者的状况，疾病进展。二线、三线分别使用紫杉醇和替吉奥化疗，疾病均进展。
在2019.3.13-2019.4.28，患者接受了3周一个疗程的 50 mg的替吉奥（po bid x d1-14 q3w）联合200 mg 的信迪利单抗（q3w）。随访（2019.5.15）显示，ECOG评分为2分，NRS疼痛评分下降到2分。CT（2019.5.16）显示，肿瘤最大面积约为3.7 × 5.9 cm。肝右后叶有一个约1.3× 2.2 cm的低密度影。根据影像学评估，患者达PR（部分反应）。
2019.5.18-2019.7.1继续使用联合方案，2019.7.23 CT扫描显示肝内胆管扩张，肝门胆管壁增厚；肿瘤被邻近的血管包围，最大的约为3.0cm×4.7cm。肝右后叶可见1.3cm×2.2cm的低密度影。经影像学评估，达到PR。
2019.8.17，患者的ECOG评分和NRS疼痛评分均为0分。在六个疗程的治疗期间肿瘤标志物CA19-9的血清水平逐渐降低。
综上所述，无论是从临床试验还是临床应用来看，不可否认化疗联合免疫的治疗方案在胆道肿瘤领域中疗效可期，我们也由衷希望胆道肿瘤可以有更多的治疗方案获批，造福更多患者！
参考文献：
1、Camrelizumab plus gemcitabine and oxaliplatin (GEMOX) in patients with advanced biliary tract cancer: a singlearm, open-label, phase II trial
2、Nivolumab alone or in combination with cisplatin plus gemcitabine in Japanese patients with unresectable or recurrent biliary tract cancer：a non-randomised，multicentre，open-label，phase 1 study
3、2020 ESMO、2019 ASCO
4、Treatment of advanced intrahepatic cholangiocarcinoma with sintilimab combined with tegafur-gimeracil-oteracil potassium capsules (S-1): a case report
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