PD1疗效低怎么办，联合免疫调节剂，高效低毒！
走过路过不要错过
PD-1/PD-L1抑制剂，作为最近几年抗癌治疗领域最炙手可热的明星，成功地激起了学术界和患者对免疫治疗的热情。但免疫治疗在二线之后用药的很大一个缺点就是有效率低！在临床中，PD-1抑制剂仅对20%左右的患者有效。如何提高免疫治疗有效率从而对更多患者产生疗效是目前主要研究的方向之一。而今天要给大家介绍的白介素家族就是这样的一类免疫调节剂，在很多研究包括今年的ASCO大会上都有报道证实它和PD-1联合使用可以增强疗效，而且毒性基本没有增加。
NKTR-214联合PD-1治疗晚期实体瘤的研究（Abstract 3006）
白介素-2是一种可以刺激CD8+T细胞和NK细胞增殖的细胞生长因子，但它有效率不高而且需要的剂量很大副作用不小。为了解决这一问题科学家们在正常的白介素-2分子上面添加6个聚乙二醇（PEG）修饰形成了无活性的药物，于是，NKTR-214就诞生了。NKTR-214是一种新型的CD122/IL-2RB免疫激动剂，可通过靶向免疫细胞表面的IL-2受体特异性促进肿瘤微环境中杀伤性T细胞与NK细胞的增殖，并有效抑制CD4+Treg细胞，从而激活患者自身免疫系统来对抗肿瘤。
背景
PIVOT-02是一项关于NKTR-214（CD122激动剂）+PD-1抑制剂nivolumab用于晚期癌症患者的开放标签1/2期临床研究。NKTR-214单药治疗使肿瘤产生增殖性CD8+T细胞，并使肿瘤细胞表面PD-1和PD-L1表达增加，与PD-1单抗治疗存在潜在的协同机制。
研究方案
在I期剂量递增试验中患者按照NKTR-214（0.003，0.006或0.009mg/kg）+nivolumab（240mg或360mg）静脉注射给药，Q2W或Q3W；在II期扩展实验中，剂量确定为给予NKTR-214 （0.006mg/kg每三周一次）联合nivolumab治疗（360mg每三周一次）。评估配对样本的免疫细胞群、基因表达和T细胞受体的基线变化。对肿瘤基线和PD-L1蛋白表达进行评估(28-8 IHC assay)。
研究结果
黑色素瘤：有效率50%
共招募了28位晚期黑色素瘤患者，II期扩展试验中的ORR 和DCR 分别是50%和71%。PD-L1阳性患者的ORR为62%（8/13），PD-L1阴性患者的ORR为42%（5/12）。值得注意的是，这28位患者的中位治疗时间只有4.6个月，因为免疫治疗起效慢所以有效率后续还有很大的可能提高。
肾癌：有效率46%
II期扩展试验中共招募了26例肾细胞癌患者，ORR和DCR分别为46%和77%。 PD-L1阳性患者的ORR为29%（2/7），PD-L1阴性患者的ORR为53%（9/17）。可以看出来对于PD-L1阴性的17位患者来说，有效率高达53%；而PD-L1阳性的7位患者，反而只有2位有效；这不得不说是一个很值得讨论的地方。
10位尿路上皮癌患者，6位肿瘤明显缩小ORR60%；7位患者肿瘤稳定不进展，控制率70%。PD-L1阳性患者的ORR为60%（3/5），PD-L1阴性患者的ORR为60%（3/5）。
3例三阴性乳腺癌患者的ORR/DCR均为33%。在60例可评估患者中，32/32仍在应答，45/60例患者仍在接受治疗。
6例非小细胞肺癌患者的ORR和DCR分别为50%和67%。其中5例患者已知PD-L1状态，PD-L1阴性患者的ORR为60%（3/5）。
从上图可知，根据二期临床的参考用药量用药，导致的治疗相关不良事件如下：3级以上的不良反因发生率为11%，没有患者中止治疗或发生死亡，耐受性非常好！发生率≥1%的3级及以上不良事件为低血压、晕厥、脂肪酶增加、皮疹、脱水；发生率＞15%的1-2级不良事件为流感症状、皮疹、疲乏、皮肤瘙痒、恶心、腹泻、食欲下降；由于治疗相关不良事件导致治疗停止的发生率为2.1%。
总的来说观察到5种癌症患者对NKTR-214联合nivolumab初始治疗应答显示较好的ORR/DCR，该联合治疗在PD-L1阴性患者中也显示较好的抗肿瘤活性（ORR）。NKTR-214联合nivolumab耐受性良好，3级以上治疗相关不良事件发生率低。
案例分享
在去年ASCO上报道了几例PD1使用前使用NTRK-214后患者肿瘤缩小明显的案例，摘取其中一个共大家分享。
另一白介素家族明星药物：AM0010——聚乙二醇人白介素-10
AM0010（Pegilodecakin）是一种基于人白细胞介素-10（IL-10）的产品，IL-10是人体中天然存在的免疫生长因子，将IL-10与PEG（聚乙二醇）相连便诞生了Pegilodecakin，能激活患者的肿瘤反应性细胞毒性CD8+T细胞，从而让CD8+T细胞介导免疫肿瘤制剂产生肿瘤清除效用，一般由护理人员在家中给予患者皮下注射给药。本次ASCO大会上也有关于AM0010联合增强PD-1疗效的报道。
AM0010联合PD-1抗体治疗RCC（Abstract 4509）
研究方案：
在AM0010联合PD-1抗体的Ib期临床试验中，38位转移性肾细胞癌患者接受O药（n = 29，3mg / kg，每2周一次，静脉注射）或K药（n = 9，2mg / kg，每3周一次，静脉注射）与AM0010（10µg/kg，n=6）（20µg/kg，n=32）（每日皮下注射）联合使用。几乎所有患者的疾病风险都处于中等或较低水平，并且至少使用了一种抗血管生成靶向药治疗。
结果：
无论是AM0010联合nivo或pembro这两组的疗效都很好，有14位患者部分缓解（41％），包括3个完全缓解（9％），15位患者病情稳定（44%），其中8人的肿瘤减少了30%以上。平均ORR为53％，DCR为81％。AM0010+K药中位无进展生存期为16.7个月。AM0010+O药的中位随访时间为13.8个月，目前中位无进展生存期还未达到。1年生存率为89％。实验结果证实了，nivo或pembro联合Pegilodecakin有不错的效果，33例晚期肾癌患者使用AM0010后没有任何自身免疫不良事件，具有良好的耐受性。
AM0010联合PD-1抗体治疗NSCLC（Abstract 9018）
研究方案:
该研究招募了34名非小细胞肺癌（NSCLC）患者，接受AM0010（10-20µg/kg，每日皮下注射，推荐剂量是10µg/kg），联合K药（n=5，2 mg / kg，每3周一次），联合O药（n=29，3mg / kg，每2周一次）。中位随访时间为31.2个月（范围为28.3至33+）和17.5个月（范围为8.3至25.9+）。
结果：
AM0010联合PD-1治疗的平均有效率为41%，在27例可评价患者中，有11例部分缓解，另有12名患者疾病稳定。AM0010联合K药的中位总生存期为32.2个月，中位无进展生存期为11个月。AM0010联合O药的中位总生存期和中位无进展生存期尚未达到。试验结果显示，当PD-1治疗中加入AM0010，其有效率和疗效持久性均高于单独使用PD-1治疗。
免疫效应细胞功能调节剂虽然自身无显著的抗肿瘤效应和毒性，但能显著提高PD-1/PD-L1抗体疗效，如上述白介素药物：NKTR-214、AM0010等。同时确又不像联合化疗或多靶点药物重度不良反应高到无法下手的地步，确实是未来值得发展的一种好的治疗方法。我们期待这一新的组合疗法能在后续研究中带来更多惊喜，为患者带来超越标准疗法的治疗效果。
目前公司关于肺癌的临床招募试验如下：
临床招募群
其他癌种患者如治疗遇到困境，可通过找药宝典的问诊问药按钮提交病情，我们会为您提供综合国内外治疗方案的个性化治疗建议，如有合适试验参加也会积极推荐。
癌症可怕，但我们与您一同携手抗癌！