2018国际肝癌大会ILCA召开，肝癌治疗开启免疫2.0联合时代
肝癌是全球常见恶性肿瘤，特别是中国的常见高发恶性肿瘤，属“癌中之王”，治疗非常困难。
肝脏是具有免疫原性的器官，肝脏中有特殊的免疫抑制细胞群，可以通过不同机制诱导免疫耐受，在生理情况下有助于以避免自体免疫和慢性炎症带来的肝损伤，但发生HCC时，该机制可导致肿瘤的免疫逃逸。
肝癌组织中PD-L1表达率约74%，表达高低与其术后复发，长期生存相关，所以免疫检查点抑制剂作为HCC免疫治疗的新策略。但PD-1/PD-L1单抗单药免疫治疗，其ORR均不到20%，因此，秦叔逵教授认为肝癌的治疗需要走联合治疗道路。
联合治疗包括以下几种方式，即PD-1/PD-L1单抗联合化疗、PD-1/PD-L1单抗联合抗血管生成药物，以及不同的免疫治疗药物，比如两种免疫检查点抑制剂的联合应用等。
今天小编就分享几种免疫检查点抑制剂联合治疗HCC患者的III期临床研究，重中之重，这些研究都是肝癌的一线或二线治疗方案。
K药联合乐伐替尼一线治疗HCC患者
在今年2018 ASCO GI大会上报道了Keynote-224试验，该试验是K药用于一线索拉非尼治疗进展后晚期HCC患者。结果显示，整体缓解率ORR为16.3%，中位无进展生存期4PFS为.8个月。今年7月该药获得了FDA优先审评资格，用于此前接受过治疗的晚期患者的治疗。默沙东已基于II期临床数据向FDA提交了NDA。
基于REFLECT试验，乐伐替尼目前已经被FDA批准用于一线治疗晚期不可切除的HCC患者。
2018年ASCO重磅报道了乐伐替尼联合Pembrolizumab治疗不可切除肝癌的临床试验数据。
试验主要针对晚期不可手术的患者，分两个阶段，初始的毒性探索组，共6例患者纳入，其中4例为经索拉菲尼治疗的患者。后期进入扩展组，纳入24例患者，均为初治晚期肝癌患者。两组使用的剂量分别为乐伐替尼8mg或12mg/天+pem 200mg d1，q3w。乐伐替尼的具体选量主要根据体重决定，<60kg的选择8mg，体重≥60kg选择12mg。主要研究终点为安全性，次要研究终点为ORR，PFS等指标。
结果显示，疗效方面，疾病控制率为100%，ORR方面，扩展组（全是初治患者）ORR为35%，其中有1例患者完全缓解。剂量递增组ORR为66.7%。疾病控制率上，100%控制，无一例进展患者（PD=0）。HBV的患者同样获益。疗效持久，中位PFS为9.69个月。
安全性方面，≥3级的治疗相关不良AE上，3-4级不良反应发生率为54%。主要以高血压和AST升高为主，3级以上发生率分别为16.7%，耐受性可。
PD-L1单抗Atezolizumab联合贝伐单抗一线治疗HCC
单药PD-L1 / PD-1免疫检查点抑制剂在HCC中显示出有希望的活性，而用贝伐单抗抑制VEGF显示出适度的活性。然而，当联合使用时，贝伐单抗可通过逆转VEGF介导的免疫抑制和促进T细胞浸润到肿瘤中来进一步增强atezolizumab的功效。这一基本原理得到2项阳性III期临床试验的支持，其中atezolizumab + bevacizumab（一线肾细胞癌和一线NSCLC）证实了肿瘤类型的疗效和一致的安全性。
近日，美国FDA授予罗氏药物PD-L1抑制剂Tecentriq（atezolizumab）联合安维汀（Avastin，通用名：bevacizumab，贝伐单抗）突破性疗法认定（BTD），用于一线治疗晚期或转移性肝细胞癌（HCC）。此次突破性疗法的认定是基于一项Ib期临床研究（NCT02715531）的积极数据。该研究是一项开放标签、多中心研究，入组患者均接受接受atezo (1200 mg) + 贝伐单抗(15 mg/kg) IV，Q3W。
数据显示，中位随访10.3个月后，23例疗效和评估患者中，客观缓解率为65%（n=15/23），在所有亚组中都观察到了缓解。在安全性评估患者（n=43）中，28%的患者（n=12）经历3-4级治疗相关不良事件，未观察到与治疗相关的5级不良事件。
除此之外，还有5项正在开展的免疫联合治疗HCC的III期临床试验，未来可期！
KEYNOTE-240：Pembrolizumab VS 最佳支持治疗BSC二线治疗HCC患者
正在针对安慰剂进行测试，估计有408例先前接受过全身治疗的晚期HCC患者。 该研究预计将于2019年初完成（NCT02702401）
CheckMate-459：Nivolumab vs索拉非尼一线治疗晚期HCC患者
而O药是首个也是目前唯一一个在肝癌上获FDA批准的免疫药物。而索拉非尼也是肝癌史上第一个获批的靶向药物。CheckMate-459试验，将Nivolumab与索拉非尼头对头比较其杨晓娜治疗晚期HCC患者的疗效。该试验计划纳入726例未经全身治疗的晚期HCC患者，主要研究终点为OS和TTP，次要研究终点为ORR,PFS。该研究的预计完成日期为明年（NCT02576509）。
HIMALAYA研究：Durvalumab（Imfinzi）±tremelimumab一线治疗HCC患者
Durvalumab是PD-L1抑制剂，而tremelimumab是一种CTLA-4抑制剂，这两种药都是阿斯利康研发生产的。正在进行的代号HIMALAYA的研究是随机III期研究（NCT03298451），目的就是比较索拉非尼与PD-L1抗体Durvalumab±tremelimumab一线治疗无法切除的HCC患者的疗效。
该III期研究是根据既往报道的I期研究数据，有40名肝癌患者参与durvalumab 联合tremelimumab治疗试验，有效率仅仅达到15%，无病毒感染（乙型或丙型肝炎病毒）的患者的缓解率为30%。随即扩大样本数据，开展了这项Ⅲ期Himalaya研究，预计在全球15个国家开展，入组1200例患者，试验主要研究终点为OS，由斯隆-凯特琳癌症纪念医院（MSKCC）的Ghassan教授为全球总PI，秦叔逵教授为中国区PI，研究即将在中国开展。
IMbrave 150试验：Atezolizumab联合bevacizumab一线治疗HCC患者
基于Atezolizumab联合bevacizumab的Ib期临床研究结果，III期试验IMbrave150研究已经在开展进行中。正在分析A药联合bevacizumab与索拉非尼头对头比较一线治疗480例晚期HCC患者的疗效（NCT03434379）。
CheckMate-9DX试验：Nivolumab治疗HCC早期患者
该研究纳入了530例根治性切除或消融后具有高复发风险的HCC患者，研究O药辅助免疫治疗HCC患者的可能性（NCT03383458）。
此外PD-1 / PD-L1抑制剂也开展了联合酪氨酸激酶抑制剂的临床试验，pembrolizumab联合regorafenib（Stivarga），nivolumab联合cabozantinib（Cabometyx）以及durvalumab联合ramucirumab（Cyramza）。期待未来能有更多的肝癌临床研究结果涌现出来，使中国广大肝癌患者获益。