尿路上皮癌又一新药获得FDA优先评审，靶向免疫齐头并进！
今日，Seattle Genetics和安斯泰来公司共同宣布，美国FDA已经接受了其共同研发的抗体偶联药物（ADC）enfortumab vedotin的生物制剂许可申请（BLA），用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，这些患者在接受铂基化疗和免疫疗法治疗后依旧出现疾病进展。FDA同时授予该药物优先审评资格，预计明年3月15日前获得FDA的回复。尿路上皮癌又出一新药，如今年尿路上皮癌靶向、免疫领域新药荟萃，治疗前景一片光明。
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Enfortumab vedotin挽救治疗PD-1、铂基化疗进展患者，ORR达44%
Enfortumab vedotin是一款将抗Nectin-4单克隆抗体与微管破坏剂MMAE连接起来生成的ADC。这款ADC能靶向尿路上皮癌中的Nectin-4蛋白，并将微管干扰药物MMAE递送到癌细胞中，起到杀伤作用。
此次优先审评资格的授予是基于名为EV-201的关键性2期临床试验第一队列患者的试验结果。共有128名已经接受过PD-1/L1抑制剂的治疗，和在新辅助/辅助情况下的铂基化疗患者参与这一试验。试验表明，enfortumab vedotin能够在这些患者中达到44%的客观缓解率（ORR），其中12%的患者达到完全缓解（CR）。缓解持续时间（DOR）达到7.6个月。中位总生存期（OS）达到11.7个月，中位无进展生存期（PFS）达到5.8个月。目前，这一疗法正处于3期临床试验中。研究人员们期待通过大型研究来确认其疗效和安全性。
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厄达替尼治疗FGFR+尿路上皮癌，ORR更新为40%
实际上，本次试验数据的更新并不让人意外。基于此前公布的II期临床试验BLC2001阶段性结果，接受厄达替尼靶向治疗的膀胱癌患者ORR已有32.2%。凭借着这个数据，FDA于今年4月便加速批准 Balversa (Erdafitinib，厄达替尼)用于治疗携带有FGFR3或FGFR2突变的铂类化疗后疾病进展的局部晚期或转移性膀胱癌成人患者，包括新辅助或辅助铂类化疗12个月内的患者。同月，NCCN也将厄达替尼写入了膀胱癌临床实践指南。因此，本次试验更新数据的发布展示出膀胱癌患者对厄达替尼治疗有着更为理想的响应率，对厄达替尼疗效的有了进一步的肯定。
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免疫治疗二线地位稳固，五种免疫检查点抑制剂疗效大比拼
尿路上皮癌的靶向药物不断开拓创新，但在前30年来，晚期尿路上皮癌的治疗尚无重大突破。随着免疫治疗的横空出世，PD-L1、TMB等免疫指标检测的兴起，发现在癌症基因组图谱研究中，膀胱癌TMB第三高，仅次于肺癌和黑色素瘤。
膀胱癌拥有较高的TMB，免疫检查点抑制剂在具有高PD-L1表达的肿瘤和具有高体细胞突变负荷的肿瘤中疗效活跃。因此5种免疫检查点抑制剂在尿路上皮癌相继获批上市，均用于铂类化疗进展的尿路上皮癌。
例如基于study1108临床试验，FDA于2017.5.1批准durvalumab治疗尿路上皮癌的2种适应症：①含铂化疗中或化疗后进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌；②12个月内新辅助或辅助含铂化疗进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌。
根据2017ASCO大会数据，分析PD-L1与尿路上皮癌免疫疗效的相关性，发现在durvalumab、atezolizumab和avelumab研究中，PD-L1高表达/阳性比PD-L1低表达/阴性的ORR更高。对于PD-L1高表达/阳性患者，durvalumab的ORR最高，达到27.6%。在不区分PD-L1状态的总体人群中，nivolumab的ORR最高，达到24.4%。
对于中位生存时间，durvalumab的OS最长，达到18.2个月。安全性方面，也是durvalumab较优，3-4级的不良反应发生率仅为6.8%。
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展 望
经过近30年的沉寂，尿路上皮癌的药物治疗研究终于迎来了一个最好的时代。各种新的技术在这不断得到转化和应用，层出不穷的临床试验将给我们带来更多遏制膀胱癌的新武器，患者的生存也有望进一步得到改善。
参考文献：
1.Seattle Genetics and Astellas Announce U.S. FDA Grants Priority Review for Enfortumab Vedotin Biologics License Application in Locally Advanced or Metastatic Urothelial Cancer Retrieved September 16, 2019,from https://www.businesswire.com/news/home/20190916005218/en/
2.Erdafitinib in Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma
3.Immune checkpoint inhibitors for urothelial carcinoma