新希望?!奥希替尼治疗1/2代耐药后T790M阴性也能有效?! LungCancer重磅发文
奥希替尼是第三代EGFR靶向药，除了可以用于一线治疗，更是1/2代EGFR-TKI（靶向药）耐药后的王牌保底药。不过，根据获批适应症及现在用法，1/2代耐药患者必须是检测到T790M突变阳性才能用奥希替尼，T790M突变率约50%-60%，而其余T790M阴性患者大多只能转归化疗。原因是AURA1研究显示T790M阴性用奥希替尼疗效有限。近日，LungCancer上发布了一项奥希替尼治疗T790M阳性及阴性的II期研究，结果喜人，奥希替尼对T790M阴性也有一定效果！一起看看。
研究设计：
纳入1/2代TKI耐药患者，T790M检测以组织为准
2019/10/24
这项名为TREM的研究是由研究者发起的在北欧五个国家（挪威、瑞典、丹麦、芬兰和立陶宛）的14个中心开展的多机构II期单臂临床试验 。纳入既往接受过1/2代TKI（允许接受过其他全身抗癌治疗）的EGFR突变晚期NSCLC（非小细胞肺癌）患者。无论T790M阴性或阳性，都可以入组。入组后接受奥希替尼80mg治疗。患者在第一次使用奥希替尼治疗之前需要一个重新活检来确定突变状态。如果不能获得活检结果，则在有关研究中心查到血浆分析的方法，可以采集血浆样品用于基因突变的分析。T790M阴性状态定义为在组织里EGFR活性存在下不存在T790M。若血浆样本T790M为阴性，而没有组织样本样品可用，突变状态被归为是未知的。组织或血液中的EGFR突变检测手段为：PCR和在少数情况下的NGS（二代测序）。
人群特征：
多为二线以上治疗，部分脑转移
2019/10/24
从2015年7月到2017年11月，有199名患者入组。中位年龄为 66岁，70%为女性，52%从不吸烟。15%的人 ECOG状态为2。24%的患者有脑转移，包括一例软脑膜疾病。在开始研究之前，25%的患者用过超过一线的 EGFR-TKI，44%的人也至少用过一种其他其他系统性癌症治疗，主要是化疗。120例（60%）患者T790M阳性，52例（26%）患者T790M阴性，14%为未知。研究分为T790M阳性及T790M阴性两组人群进行疗效对比。总人群中，有45%既往接受过一线治疗，34%患者接受过2线治疗，22%患者接受过≥3线治疗。除了L858R突变的患者占比在T790M阳性组中更低，两组的患者基线情况具有可比性。
研究结果：
T790M阳性组疗效拔萃，脑转不影响结果；T790M阴性也有一定效果
2019/10/24
1. ORR
①总人群及T790M状态：中位随访时间为27个月，中位治疗持续时间为11.8个月。191例患者可以评估疗效。ORR（客观缓解率）为48%，DCR（疾病控制率）为83%。相比T790M阴性患者，T790M阳性患者的ORR更高（60% vs 28%，P＜0.001），DCR分别为（91% vs 64%，P＜0.001）。两者相差显著，这与既往的研究数据相吻合，但是T790M阴性患者也有一定的有效率。
②19del与L858R：19del与L858R的患者相比，ORR有差异，del19患者的疗效更好（61% vs 32%，P=0.001），在T790M阳性组中的del19与L858R ORR结果为70% vs 44%（P=0.017），在T790M阴性组中为33% vs 15%（P=0.162）。
③脑转移患者：有脑转移和无脑转移患者的ORR无显著差异，为55% vs 46%（P=0.296），在T790M阳性组中有脑转移与无脑转患者ORR为66% vs 58%（P=0.471），T790M阴性组为33% vs 26%（P=0.718）。
多元回归分析显示，T790M阳性（OR=4.0，P=0.001）与del19（OR=3.2，P=0.002）是影响ORR的因素。
总人群的中位DOR（缓解持续时间）为10.7个月，T790M阳性组和T790M阴性组分别为11.8 vs 10.7个月（P=0.229），两组并无显著差异。这也就是说，T790M阴性患者用奥希替尼治疗一旦有效，疗效也能够持久。
2. PFS
①总人群及T790M状态：总人群的中位PFS为8.9个月。其中，T790M阳性组的PFS要优于阴性组，为10.8 vs 5.1个月（P=0.007，HR=0.62）。
②19del与L858R：Del19患者的PFS优于L858R突变患者，为11.3 vs 7.3个月，差异有统计学意义（HR=0.55，P=0.001），在T790M阴性组中为5.7 vs 1.7个月（HR=0.61，P=0.112），在T790M阳性组为12.6 vs 10.6哥特（HR=0.61，P=0.044）。
③脑转移：脑转移患者的中位PFS为7.3个月，与无脑转患者没有统计学差异（9.1个月，P=0.165）。在T790M阳性组中，无论有无脑转移，都没有PFS差异；但在T790M阴性组中，脑转移患者的PFS明显更短（1.6 vs 5.6个月，P=0.009）。
经多元分析，T790M阳性（HR=0.49，P＜0.001），del19（HR=0.52，P=0.002）及既往治疗持续时间更长（HR=0.52，P=0.003）是影响PFS的因素。
3. OS
①总人群及T790M状态：在数据截止日时，199名患者中有127名（64%）死亡。整个研究队列的中位总生存期（OS）为17.9个月，1年和2年的生存率为67% 和39%。T790M阳性组的中位OS比T790M阴性的中位OS为22.5个月，比T790M阴性组长（13.4个月），HR0.55(95%CI，0.37-0.81)，p=0.002。
②19del与L858R：对于del19或L858R突变的患者，中位OS分别为21.8个月和15.2个月，HR为0.65，p = 0.046。然而，T790M阳性或T790M阴性组中del19或L858R患者的中位OS都没有差异。
③脑转移：对于有无脑转移的患者中位OS没有数据差异，15.2 vs 20.2个月。但对于T790M阴性而且有脑转移的患者，中位OS结果比T790M阴性没有脑转移的患者明显糟糕得多（17 vs 7.5个月，P=0.002）；对于T790M阳性的患者，不管有无脑转，结果是相似的（21.8个月比22.5个月）。对于自身身体状况不佳的患者，中位OS明显更短，20.8个月（(ECOG 0–1)比5.6个月(ECOG 2)，P=0.001。
研究分析：
奥希替尼对T790M阴性也有一定疗效，不逊色于化疗，需进一步研究确认
2019/10/24
①总体来说，奥希替尼治疗T790M阳性患者疗效优于T790M阴性患者。不过，从数据来看，T790M阴性患者用奥希替尼治疗的ORR为28%，DCR为64%，中位DOR为10.7个月，中位PFS为5.1个月，中位OS为13.4个月。这些数据显示奥希替尼对T790M阴性的整体疗效与含铂双药化疗的后线治疗相似（AURA3化疗组）。而基于毒性低于双药化疗，奥希替尼或是更好的治疗方案。
从既往的AURA1研究来看，疗效并没有这么好，61例T790M阴性患者的OR为21%，中位PFS为2.8个月，可能原因考虑是AURA1为剂量递增试验，大多患者的奥希替尼用量不满80mg足量。
②这项研究的T790M检测方法严谨，假阴性不太可能是引起奥希替尼治疗也有效的原因。不过，毕竟是II期研究，还需要进一步大样本与化疗对比的III期试验来证实。当然，对于不耐受化疗的T790M阴性患者，奥希替尼或许是个可选方案。
③对于脑转移患者，奥希替尼展现了亮眼的疗效。脑转移患者无论是ORR、PFS或OS上，基本上跟无脑转患者没有明显的差异。奥希替尼强大的入脑能力再次得到印证！
④整体疗效上，L858R突变患者用奥希替尼会比del19差。
参考文献：
Osimertinib in T790M-positive and -negative patients with EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer (the TREM-study).Lung Cancer.2020
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