2020ASCO肠癌四大靶点新进展，靶向免疫全线开花，或可颠覆现有标准治疗！
前 言
MSI-H/dMMR型mCRC再出两种一线治疗新方案，K药单药PFS高达16.5个月；双免联合（O+Y）ORR高达69%。
DS-8201后线治疗HER2阳性mCRC的ORR达45.3%、DCR达83%。
KRAS突变患者迎来两大靶向药——AMG 510治疗KRAS G12C突变患者的DCR达80%；Onvansertib已获FDA快速通道认定，二线治疗ORR达44.4%，DCR达89%。 BRAF靶点方面，BEACON CRC研究数据更新，针对BRAF V600E突变mCRC患者，双靶联合疗效不劣于三靶联合（mOS均为9.3个月），且不良反应更小；化疗联合帕尼单抗一线治疗RAS/BRAF野生型mCRC老年患者的mPFS达9.6个月！
一
MSI-H/dMMR型mCRC迎来新突破，两大一线治疗方案亮相ASCO
1.K药联合化疗一线尝试晚期三阴乳癌，38%的人群可获益。
今年肠癌领域最受关注的就是KEYNOTE-177研究了！研究结果表明帕博利珠单抗单药治疗MSI-H/dMMR型mCRC患者获益明显，无进展生存期翻倍！
研究设计：
研究共纳入307例初治MSI-H/dMMR的IV期结直肠癌患者，随机分至两组：A组（153例）患者接受帕博利珠单抗200mg Q3W；B组（154例）患者接受标准治疗方案mFOLFOX6/FOLFIRI±贝伐珠单抗/西妥昔单抗 Q2W。研究主要终点为PFS和OS，次要终点为ORR和安全性。
研究结果：
主要终点（A组 vs B组）
mPFS：16.5 vs 8.2个月，疾病进展或死亡的风险降低40%（HR 0.60，95%CI 0.45-0.80，p=0.0002），1年PFS率为55.3% vs 37.3%；2年PFS率为48.3% vs 18.6%。
亚组分析：>70岁老年人，PS=1，KRAS或NRAS突变，左半结肠癌，这些亚组患者接受帕博利珠单抗相较单纯化疗的获益没有显著性差异；BRAF基因状态对帕博利珠单抗获益不影响，均显著获益。
次要终点：
ORR为43.8% vs 33.1%（p=0.0275）；
mDOR：NR vs 10.6个月，DOR≥24个月患者比例为83% VS 35%。
安全性：≥3级治疗相关不良反应发生率分别为22% vs 66%。
2、NIVO+低剂量IPI，2年随访ORR达69%！
CheckMate-142 II期临床研究显示，纳武利尤单抗（ NIVO ）联合低剂量的伊匹木单抗（ IPI ）一线治疗MSI-H/dMMR mCRC患者可获得高效持久的疗效和良好的耐受性。本次会议更新的是2年长期随访数据！
研究设计：
研究共纳入45例既往未接受过转移性疾病治疗的患者接受NIVO 3 mg/kg Q2W+低剂量IPI 1 mg/kg Q6W，直至疾病进展或停药。主要终点是ORR。
研究结果：
ORR为69%，CR为13%。
mDOR：未达到。
mPFS：未达到，2年PFS率为74%；
mOS：未达到，2年OS率为79%。
安全性：10例（22%）患者出现3-4级治疗相关不良事件（TRAEs）；3例（7%）患者因3-4级TRAEs导致停药。
探索性分析：
45例接受治疗的患者中，30例患者中止治疗，其中有19例患者没有接受后续治疗。19例患者中，14例患者在无治疗期间至少进行过1次肿瘤评估，其中10例患者没有进展（最新肿瘤评估：2例CR，7例PR，1例SD）,其他4例PD。另外5例患者在无治疗期间未进行肿瘤评估。
上述两种方案均为MSI-H/dMMR型mCRC一线治疗选择。KEYNOTE-177研究中，与标准化疗相比，PFS翻倍，不良反应仅为1/3，明显优于现有标准疗法，成为一线治疗的可能性极大。CheckMate-142研究中，经过两年多的随访，ORR达到了69%，CR达到了13%！此外，回顾性分析表明，以化疗为基础的一线治疗中位OS为13.6-21.5个月，中位PFS 为6.2-6.6个月，该项研究已随访2年，目前暂未达到中位OS和中位PFS，说明有50%的患者的生存期和无进展生存期超过2年，这对于结直肠癌患者来说，是个令人惊喜的结果。不得不说，两项研究都为患者带来了新希望，至于哪种方案更好，我们无法直接比较，KEYNOTE-177研究是Ⅲ期研究，且与标准治疗作比较，明显优于标准化疗；而CheckMate-142研究毕竟是Ⅱ期单臂研究，还需要进行更进一步的Ⅲ期研究来证明其疗效，相信它也会给我们交出一份满意的答卷！
二
DS-8201肠癌领域再开花！或成HER2阳性患者后线治疗新选择！
DESTINY-CRC01是一项II期多中心开放标签研究，旨在评估Trastuzumab deruxtecan（T-DXd；DS-8201）后线（≥3线）治疗HER2阳性/RAS野生型的转移性结直肠癌（mCRC）的疗效和安全性。
研究设计：
共纳入78名HER2阳性、RAS野生型且至少经过2线治疗后病情进展的mCRC患者，分为3组【A（n=53）：HER2+[ IHC 3+或IHC 2+/ISH+]；B（n=7）：HER2 IHC 2+/ISH -；C（n=18）：HER2 IHC 1+】，每3周（q3w）给予一次DS-8201 6.4mg/kg的治疗。主要研究终点是经独立评审委员会确定的A组的客观缓解率（ORR）；次要终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存（PFS）、总生存（OS）及B/C两组的ORR。
研究结果：
主要终点：
ORR（A组）为45.3%，包括1名CR和23名PR。
安全性：≥3级的治疗相关不良事件（TEAEs）发生率为61.5%，其中7例（9.0%）因TEAEs而停药。5例（6.4%）患者发生了间质性肺病（ILD），判定与DS-8201有关。
该研究表明，DS-8201在标准治疗无效的HER2阳性mCRC的患者中显示出较好的疗效，对于晚期HER2阳性mCRC患者是一种新的治疗选择。其安全性与先前的结果一致，但ILD是一种严重的不良事件，需要及时准确的识别和干预。
三
KRAS突变结直肠癌喜迎两大新药，疗效可期！
1、DCR达80%！AMG 510再度亮相ASCO！
AMG510属于一种新型小分子KARSG12C抑制剂，I期研究显示AMG510对KRAS G12C突变的实体瘤患者有一定疗效且耐受性良好，本次大会上更新了该项I期研究结果。
研究设计：
这是一项非随机、多中心、开放标签I期临床剂量爬坡研究，共入组42名KRAS G12C突变的CRC患者。所有患者均接受过系统治疗，19名（45.2%）患者接受过3线以上治疗。剂量递增阶段每日分别口服180mg（n=3）、360mg（n=10）、720mg（n=4）、960mg（n=25），扩展阶段选择960mg剂量。研究主要终点为安全性，次要终点为ORR、DCR、PFS、OS、DoR。
研究结果
安全性：3级及以上治疗相关紧急不良反应（TEAEs）发生率为31%；3级及以上治疗相关不良反应（AEs）发生率为4.8%。
DCR：76.2% vs 80.0%；
mOS：10.1个月 vs NE。
研究结果表明，对于既往接受全身系统治疗的KRAS G12C突变的CRC患者，AMG-510单药治疗耐受性良好，且多数患者疾病可控。
2、已获FDA快速通道认定，Onvansertib首登ASCO舞台！
2020年5月29日，FDA批准Onvansertib (PCM-075)用于KRAS突变的转移性结直肠癌(mCRC)患者二线治疗的快速通道认定。Onvansertib是一种“first-in-class”的第三代口服高选择性丝氨酸/苏氨酸polo样激酶1（PLK1）抑制剂，它是有丝分裂检查点和细胞分裂的主要调节因子。PLK1抑制是KRAS突变mCRC的一个潜在靶点。
研究设计：
Onvansertib二线治疗KRAS突变mCRC患者的一项Ⅰb/Ⅱ期研究被纳入2020 ASCO的壁报展示。研究共入组12名患者，均接受onvansertib+伊立替康+贝伐珠单抗治疗。Ⅰb期为剂量递增研究，患者接受onvansertib12、15、18mg/m2治疗，Ⅱ期为队列扩展研究。共有9例患者可评估，主要研究终点为客观反应率（ORR），次要终点为无进展生存期（PFS）。
研究结果：
主要终点ORR：44.4%（4/9）, 4例患者达到PR（部分缓解），其中2例患者有确定的PR，4例患者达到SD（疾病稳定）；DCR为89%（8/9）。
次要终点PFS：>6个月，6名患者仍在治疗中。
基线时，9名患者中有8名患者检测到KRAS突变，第一个治疗周期内，5例KRAS突变患者出现了无法检测到的KRAS突变水平。
四
BRAF靶点两大研究新鲜出炉，突变型野生型均有突破！
1、BEACON CRC：双靶联合针对BRAF V600E突变患者高效低毒
BEACON CRC是一项随机的Ⅲ期临床研究。旨在比较encorafenib（ENCO）+binimetinib（BINI）+西妥昔单抗（CETUX）三药联合方案和ENCO+ CETUX二药联合方案，与研究者选择的伊立替康+CETUX或FOLFIRI+CETUX方案，应用于转移后已接受过1~2种治疗方案仍进展的BRAF V600E基因突变的转移性结直肠癌（mCRC）患者疗效和安全性。主要研究终点是总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）。先前的中期数据分析显示，与标准疗法相比，三药联合方案或两药联合方案改善了OS和ORR，本次主要汇报更新的数据。
研究结果(ENCO/BINI/CETUX vs ENCO/CETUX vs 对照）：
mOS：9.3 vs 9.3 vs 5.9个月；
ORR：27% vs 20% vs 2%，CR为4% vs 3% vs 0%。
安全性：3级不良事件发生率分别为65.8% vs 57.4% vs 64.2%。
二联疗法和三联疗法的OS、ORR、PFS较标准疗法有明显提高，且耐受性良好！基于该项研究，Encorafenib联合西妥昔单抗已被FDA批准用于先前接受过治疗的BRAF V600E突变型mCRC患者。未来，在药物可及、毒性反应可控、患者经济承受能力范围内，双靶治疗可能成为主流趋势，对于晚期肿瘤负荷较重的患者，可考虑三靶联合治疗。
2、RAS-BRAF野生型一线治疗选择：FOLFOX+帕尼单抗
研究设计：
临床定义的老年患者（≥70岁）应接受高强度或低强度联合疗法仍处于争议中，PANDA研究是一项前瞻性、开放标签、多中心、随机II期PANDA研究，旨在对比对于RAS-BRAF野生型老年（≥70岁）mCRC患者，5氟尿嘧啶（5-FU）+帕尼单抗（Panitumab）与FOLFOX+帕尼单抗的疗效。试验共有185名患者被随机分配，分别接受FOLFOX +帕尼单抗（A组，n=91）或5-FU/亚叶酸钙（LV）+帕尼单抗（B组，n=92）治疗12个周期，然后序贯帕尼单抗维持至疾病进展（PD），主要的研究终点是PFS，次要终点为ORR、OS和安全性。
研究结果（FOLFOX+帕尼单抗 vs 5-FU+帕尼单抗）
mPFS：9.6 vs 9.1个月；
DCR：88% vs 86%；
安全性：3-4级不良反应中，最常见的是中性粒细胞减少9.8% vs 1.1%，腹泻16.3% vs 1.1%，口腔黏膜炎9.8% vs 4.4%，神经毒性3.3% vs 0%。
PANDA研究两臂都达到了主要终点，5氟尿嘧啶（5-FU）+帕尼单抗（Panitumab）与标准方案FOLFOX+帕尼单抗相比，疗效相当，不良反应更轻，5氟尿嘧啶+帕尼单抗或将成为RAS-BRAF野生型老年mCRC患者的治疗新选择，值得在III期随机研究中进一步探索5-FU/LV联合帕尼单抗在老年mCRC患者中的疗效。
随着精准医疗的发展，相信会有越来越多的新药面世，我们也期待上述新药或新方案能够早日获批，为结直肠癌患者提供更多治疗选择！
参考文献：
2020 ASCO
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