再现牛药！上市半年拿下四大癌肿，FDA接连审批，全线打造HER2王牌地位！
今天（5月18日），阿斯利康和第一三共联合宣布，双方共同开发的靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）DS-8201获得美国FDA授予的突破性疗法（BTD）认定，用于治疗HER2突变的铂类治疗中或治疗后疾病进展的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是DS-8201在美国获得的第3个BTD认定，也是在全球范围内获得的第四项快速监管认定。DS-8201以独特的药物架构，全线挑战HER2相关各大癌种，一药打造HER2王牌地位。各癌种数据也在即将召开的2020ASCO多向发声。王者风范，先睹为快！
DS-8201介绍
DS-8201是一类ADC型药物，由抗HER2的IgG1单抗通过连接体，与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂Dxd（效能比伊立替康高10倍）组成，既可靶向结合抑制，也可裂解化学抗癌。相比国内上市的ADC型药物T-DM1（HER2抗体+微管抑制剂），具有高细胞膜穿透性、高携带性优势。剂型更加优化。目前该药已在国外上市。
一、乳腺癌
DS-8201在乳癌方面有两大优秀成绩，一是强悍的后线保底能力，数据之高无药可及，一个是破历史性挑战HER2低表达人群，依然能获得好的疗效数据，提示未来抗HER2治疗会惠及更多HER2表达乳癌患者。
1.FDA获批：HER2阳性乳癌救星！保底及入脑能力强悍，赫赛汀、TDM1耐药后还能有效！
HER2阳性（IHC 3+ or IHC 2+/ISH+）乳癌类型占所有乳癌的20%左右，目前临床上虽有多种HER2药物可用，但对于多线治疗耐药的后线患者的可用药物少之又少，疗效不理想。DS-8201基于DESTINY-Breast01研究结果，表现出强劲的后线挽救能力。研究纳入了既往接受过曲妥珠单抗（赫赛汀）、帕托珠单抗、T-DM1（ADC型抗HER2药）治疗进展的HER2阳性晚期乳腺癌患者，接受DS-8201单药治疗。患者既往治疗中位治疗线数为6（2-27）。结果显示，共有184例患者接受5.4mg/kg的DS-8201，ICR确认的ORR达到了60.9%，其中有11例（6%）患者为完全缓解（CR）。DCR（疾病控制率）为97.3%。临床获益率（CBR=CR+PR+SD≥6个月）为76.1%。中位DOR为14.8个月。中位PFS为16.4个月。中位OS（总生存期）未达到，1年生存率预估为86%。在24例脑转移患者中，中位PFS为18.1个月，入脑能力强悍。基于该研究，2019年12月21日FDA正式批准DS-8201用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗。药物国外可及。
2.JCO发文：DS-8201后线挑战HER2低表达患者，37%有效率！
在JCO发布的1b期研究中，纳入了54例HER2低表达（IHC 2+/ FISH阴性或IHC 1+）乳腺癌患者组数据。这些患者既往接受过7.5线（中位数）治疗方案，其中83.3%患者接受过≥5线治疗。HER2 2+/ISH-患者占48.1%，HER2 1+患者占51.9%。9.3%患者基线有脑转移。整体来看，纳入人群属于多线耐药、难治类型。DS-8201的用药剂量为5.4或6.4mg/kg，3周一次静脉给药。
结果显示，ICR（独立中心委员）评估的确认ORR（客观缓解率）为37%，DCR（疾病控制率）为83.3%。研究者报道的确认ORR为44.4%，DCR为87%，中位DOR（缓解持续时间）为10.4个月，中位PFS（无进展生存期）为10.4个月。中位OS（总生存期）为29.4个月。该研究的成功意义非凡，未来HER2治疗框架将随之扩延，惠及更多乳癌患者。
二、非小细胞肺癌
DS-8201挑战HER2突变的经治晚期非小细胞肺癌患者，有效率高达61.9%
在2018年WCLC中，公布了DS-8201在肺癌的I期研究结果，DS-8201治疗HER2突变非小细胞肺癌可达到72.7%（8/11）的有效率。基于此，II期多中心临床研究DESTINY-Lung01试验开展，研究纳入了HER2过表达及HER2突变的晚期非鳞非小细胞肺癌患者。此次ASCO公布的是HER2突变患者组的治疗疗效。
研究纳入了42例HER2突变的非小细胞肺癌患者，其中45.2%的患者具有脑转移，90.5%的患者接受含铂化疗，54.8%接受过PD1/PDL1单抗治疗。中位治疗线数为2（1-6线）。结果显示，在中位随访8个月的时间后，有效率ORR为61.9%，DCR为90.5%。秒杀了目前肺癌方面的HER2的一众药物。预估的中位PFS是14个月。伴随ASCO如此强劲数据的报道，FDA迅速公布了突破性疗法认定！获批也有望！
三、胃癌
DS-8201治疗多线耐药后的HER2阳性胃癌，后线有效率高达51.3%！
在DS-8201的1阶段试验中，晚期HER2+胃癌患者中，客观反应率为43.2%，中位PFS为5.6个月。基于此，2期临床研究DESTINY-Gastric01，一项DS-8201治疗HER2表达的晚期胃癌或胃食管腺癌患者的开放标签，多中心，随机的，2期研究开展。研究纳入了既往中位治疗2线疾病进展的HER2阳性的晚期胃癌及胃食管结合部肿瘤，44.4%的患者接受了3线治疗，所有患者均接受了抗HER2治疗。入组患者以2：1分组到DS-8201组（125例）或PC化疗组（62例）。
到2019年11月8日的数据截止日， DS-8201治疗的患者客观缓解率为51.3%，（包含11例完全缓解和50例部分缓解），对比接受PC治疗的患者客观缓解率为14.3%；确认的客观缓解率为42.9% vs 12.5%；疾病控制率为85.7% vs 62.5%，中位反应时间为11.3 vs 3.9 月；中位PFS为5.6 vs 3.5 月。使用DS-8201治疗的患者OS明显持续很久；12个月的OS为5.6 vs 3.5 个月。基于该研究的ASCO披露，FDA同步授予了突破性疗法称号。为多线耐药后的HER2阳性胃癌患者提供高效的解决方案。
四、结直肠癌
DS-8201治疗HER2阳性的转移性结直肠癌患者，后线有效率高达45.3%
DESTINY-CRC01研究是一项DS-8201治疗HER2表达、RAS-野生型结直肠癌的2期，开放标签，的多中心研究，入组患者均接受过至少2线治疗方案出现进展，接受每三周一次DS-8201 6.4mg/kg治疗。为了尽可能细致分析，研究患者被分为3组，A: HER2 IHC 3+ or IHC 2+/ISH+; B: IHC 2+/ISH2; C: IHC 1+。
在数据截止日，78例患者接受了DS-8201治疗。中位年龄为58.5岁，52.6%患者为男性，89.7%患者有左结肠或直肠癌；先前方案的中位数为4；所有患者之前都接受过伊立替康治疗。中位治疗反应为3.5个月；38.5%患者继续DS-8201治疗。确认的ORR在队列A（HER2阳性）为45.3%，包括1例完全缓解，23例部分缓解。既往接受过抗HER2治疗的患者的客观缓解率为43.8%。疾病控制率为83.0%；中位PFS为6.9个月；中位OS未达到。队列B或C未观察到反应。总体上，DS-8201 6.4 mg/kg ,每3周一次，在HER2表达的结直肠癌患者标准化治疗方面显示了非凡的活性，安全性与之前的结果一致。45.3%的后线有效率也非常地漂亮！
五、更多癌种在扩延
除了上述已公布临床数据的癌种，今年的ASCO中也报道了几项正在开展的临床研究，牛药的辉煌脚步未曾停止！
1.DS-8201治疗HER2阳性胆管癌患者，2020年1月已经入组15例患者。
2.DS-8201联合K药治疗HER2阳性晚期乳癌及肺癌患者，研究自2020年2月已经开始入组。
DS-8201以优化的药物构型，创造了各癌种强势的后线疗效数据，引领打造HER2泛癌种的治疗新天地。期待更多类似的牛药现身，持续增效，愈瘤有望！
参考文献：
1. Shanu Modi et al. Antitumor Activity and Safety of Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Low–Expressing Advanced Breast Cancer: Results From a Phase Ib Study. J Clin Oncol. 2020
2. Targeting HER2 with Trastuzumab Deruxtecan: A Dose-Expansion, Phase I Study in Multiple Advanced Solid Tumors
2020ASCO