一个看似简单却又模棱两可的话题：『瓣膜性房颤』，到底是指的哪些人群？
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一
房颤作为临床最常见的心律失常之一，栓塞风险高低不等，抗凝治疗甚至比节律管理更为重要。在决定其抗凝治疗策略时，总是首先将房颤分为『瓣膜性房颤』和『非瓣膜性房颤』，前者直接选择华法林，后者则需要计算栓塞风险，并给于不同的抗栓药物及方案。
临床医生对『瓣膜性房颤』的定义，往往会感到模棱两可。例如，除风湿性二尖瓣狭窄、机械瓣置换术后的患者外，二尖瓣关闭不全、二尖瓣脱垂、主动脉瓣狭窄、三尖瓣反流、生物瓣置换术后的房颤患者，是否应属于『瓣膜性房颤』？
一项对500多名意大利医生进行的网上调查很好地说明了这一点，他们均参与对房颤患者的抗凝处方。但只有57.1%的心脏病专家和67.9%的内科医生，同意现有的『非瓣膜性房颤』的定义(例如从指南中)是足够清楚的。
您认为『瓣膜性房颤』的定义是否清楚，本文将通过回顾历史资料，试图理清『瓣膜性房颤』的来龙去脉，欢迎留言互动，欢迎转发交流。
二
实际上，『瓣膜性房颤』并非是一个从病理学层面进行的诊断，而是一个结合了病理生理特点的临床分类。
几乎所有比较VKA和NOAC的临床试验，都排除了所谓的『 瓣膜性房颤』患者，即血栓栓塞风险特别高的患者，例如伴有房颤伴二尖瓣狭窄或有机械瓣膜的人群。
不让这些患者参加试验的原因，可能是因为他们的血栓栓塞的发病机制，与其他类型的AF大不相同。然而，在不同的NOAC试验中，它们所定义的『瓣膜性房颤』的人群并不完全一致，这会导致了理解和治疗上的混乱。
即使没有房颤，瓣膜性心脏病也会导致血栓栓塞事件。在合并AF存在的情况下，这一风险明显放大。风湿性二尖瓣狭窄和机械瓣膜，一直以其血栓栓塞的高风险而闻名。因此，在所有NOAC的房颤试验中，中/重度二尖瓣狭窄和机械瓣都是排除标准。然而，对于其他形式的瓣膜疾病中血栓栓塞的风险，以及与没有这些特殊瓣膜问题的房颤患者相比，这种风险有多大的不确定性，目前还存在很大的不确定性。
三
据估计，在术前和抗凝治疗阶段，二尖瓣狭窄占全身栓塞死亡的25%。80%的二尖瓣狭窄和全身栓塞患者心电图显示房颤。栓塞事件的三分之一发生在房颤发生后1个月内，三分之二发生在1年内。
栓塞的发生与二尖瓣口的大小，甚至心脏衰竭症状的存在或无之间的关系并不密切，栓塞可能是二尖瓣狭窄的第一表现，也可以发生在轻度二尖瓣狭窄患者，甚至在发生呼吸困难之前。但二尖瓣狭窄不合并房颤栓塞史，是否有更高的栓塞风险尚有争议，这导致了指南中关于此类患者口服抗凝药物的推荐级别很低。
风湿性二尖瓣狭窄合并左心房重度自发显影
在另一个极端，二尖瓣狭窄合并房颤的患者，在经历过栓塞事件后，其复发率为每100个患者每月15-40次，这是AF血栓栓塞率最高的一类人群。虽然没有随机对照试验的证据，但基于回顾性研究显示，这类患者抗凝治疗可以降低4至15倍的栓塞事件的发生率。
左心房重度自发显影合并左心房血栓
二尖瓣狭窄合并房颤的血栓形成，应该与左心房的血流瘀滞有关。这些患者从来没有进行过专门的随机对照实验，所以没有证据和理由全盘否定其他抗凝药的疗效。但在指南和临床实践中，风湿性二尖瓣狭窄，尤其是中重度的狭窄，划分到『瓣膜性房颤』是没有争议。
四
二尖瓣反流发生机制各不相同，其血栓栓塞发生率并不一致。风湿性二尖瓣狭窄几乎总是伴随着某种程度的二尖瓣反流，但与单纯二尖瓣狭窄相比，合并反流者的是栓塞风险更低，反流越严重，栓塞风险也就越低。
这是由于二尖瓣反流的发生本身并不会增加房颤发生中风的风险，而且可能是有保护性的：高速的二尖瓣反流，会缓解心房内的血流瘀滞。经食道超声心动图的一些研究也显示。瓣膜反流者心房内自发显影的发生率低于单纯狭窄者。即便如此，临床中也应该按照『瓣膜性房颤』进行抗凝管理。
在非风湿性二尖瓣反流患者(如二尖瓣脱垂、心内膜炎，腱索或乳头肌功能障碍以及瓣环扩大)中，情形可能有所不同。在这些患者中，年龄是卒中风险增加的独立预测因素，而二尖瓣反流对脑卒中有保护作用，特别是在左心房增大的患者中。
不同机制的二尖瓣反流
有关轻度二尖瓣反流对血栓栓塞事件发生的影响的资料很少。不合并有风心病的患者，不列入『瓣膜性房颤』的范畴。
二尖瓣脱垂是一种特殊类型的瓣膜关闭不全，早年的一些研究证据表明，它和中风有关联，但Framinghan等后续的一些大型研究都显示了相反的结论。
二尖瓣脱垂可能并发房颤，可能有左心房扩张和左室扩大，这取决于二尖瓣反流的存在和严重程度。但是，但二者合并存在是否会增加卒中的风险，这还不清楚。
五
尽管主动脉瓣狭窄是当今常见的瓣膜病，且常与房颤同时存在。但在文献中还没有关于AF伴主动脉瓣狭窄的血栓栓塞的不同风险的报道，主动脉关闭不全也是如此。
慢性心力衰竭时房颤会增加二、三尖瓣反流。但在文献中，没有证据表明，三尖瓣功能不全在合并房颤时增加血栓栓塞的发生率。
因此，除二尖瓣狭窄外，其他合并房颤的瓣膜性心脏病，似乎都不会增加血栓栓塞的风险，也不会成为额外的危险因素。肥厚型心肌病(HCM)是个特例。
虽然HCM不是一种瓣膜性心脏病，但作为主动脉瓣狭窄的鉴别诊断。此类患者报道的血栓栓塞率，明显高于非房颤人群。因此，指南中，多将HCM合并AF列为『瓣膜性房颤』的等危症，建议直接给于华法林治疗。
但查阅文献，我们始终没有找到令人信服的理由，也没有从结果数据中得到任何证据，来解释为什么HCM患者被排除在NOAC的试验之外。
六
人工机械瓣的血栓栓塞的风险增加，需要使用VKA进行慢性长期治疗。机械瓣血栓形成和血栓栓塞的发病机制多种多样。血栓可能发生在瓣膜上，也可以发生在左心耳前者主要成分可能是血小板血栓，而后者可能主要是纤维蛋白。
与风心病二尖瓣狭窄不同，人们强烈希望在机械瓣的人群中，NOAC能成为VKA的一个有价值的替代方案，所以进行了一些探索。然而，由于实验组血栓栓塞和出血事件都过多，达比加群的这一研究被提前终止。
这一研究结果，可能需要从药物作用机制层面进行解释。对于机械性心脏瓣膜患者，手术过程中组织因子的释放，所引起的凝血激活和凝血酶生成，可能部分地解释了早期血栓栓塞并发症的高风险。此外，血液暴露于瓣膜小叶、阀杆和缝纫环的人工表面，可引发凝血酶的产生，从而导致凝血接触通路的激活。一旦缝纫环内皮化完成，血栓形成风险就会下降。
二尖瓣机械瓣合并血栓形成
VKA在抑制凝血激活方面可能比达比加群更有效，因为它不仅可以抑制凝血因子VII、IX因子的合成，还可以抑制凝血共同途径中因子X和凝血酶的合成。而达比加群只是凝血酶抑制剂。如果接触激活凝血猛烈，机体所产生的凝血酶可能压倒药物作用，进而导致瓣膜表面血栓形成和外周栓塞。
因此，华法林仍然是机械瓣置换术患者口服抗凝治疗的唯一选择。
七
通常认为，生物瓣比机械瓣膜的血栓发生率低。但在心脏输出量低和瓣膜结构退行性变时，会瓣膜血栓形成的风险。虽然人们承认生物瓣患者可以避免终生抗凝，但在缝纫环表面内皮化完成前，抗血栓治疗仍然存在争议。
人工生物瓣，缝纫环处可能形成血栓
尽管缺乏确凿的证据，也没有任何长期的研究，目前ACC/AHA指南建议，对没有房颤等栓塞危险因素的主动脉瓣和二尖瓣生物瓣患者，只服用阿司匹林。然而，对于合并有房颤的生物瓣患者，建议长期接受VKA抗凝治疗，控制INR目标值在2.5。
经导管主动脉瓣植入术(TAVI)开展的越来越多，目前尚不清楚在这种情况下最佳的抗血栓治疗方案。尽管缺乏证据，但目前多在TAVI后早期使用是双联抗血小板，然后改为单用阿司匹林，从NOAC的试验来看，这类患者尚没有适应症。
伴随生物瓣植入的房颤患者，术后三年的血栓栓塞的发生率高达16%，应该进行积极的华法林抗凝治疗。
二尖瓣修复术的患者患血栓栓塞的风险很小，只建议在术后3-6个月进行口服抗凝治疗。然而，华法林疗效的资料非常有限。多变量分析表明，心房颤动并没有增加血栓栓塞的风险，年龄是这类患者血栓栓塞的唯一预测因素，但所有合并房颤患者均需要考虑口服抗凝。
目前尚不清楚，合并房颤的生物瓣患者及心脏瓣膜修复患者，和单纯的『非瓣膜性房颤』有足够的不同，因此需要结合实际病例进行进行决策，并避免使用NOAC。
八
以上是根据病理生理学，对『瓣膜性房颤』进行的讨论，而近年来心房颤动血栓预防试验中，『瓣膜性房颤』的定义也各不相同，见下表。
不同研究中「瓣膜性房颤」定义（点击可查看大图）
因为不同研究对这一术语的定义不同，所以不同国家和地区的房颤指南中，『瓣膜性房颤』的定义也各不相同。早在2012年ESC更新其房颤指南时，就承认将房颤划分为『瓣膜』或『非瓣膜』两大类虽然有一定传统，但这些术语没有令人满意或统一的定义。
九
综上所述，『瓣膜性房颤』定义定义和人群划分有一定争议，但风湿性二尖瓣狭窄、机械瓣置换术后的患者没有争议。
其他瓣膜性心脏病，如二尖瓣反流、主动脉瓣狭窄或主动脉瓣关闭不全，不会导致左心房血流速度降低，也不会明显增加血栓栓塞的风险。不应该列入『瓣膜性房颤』的范畴。
肥厚性心肌病有可能增加房颤及血栓栓塞的风险。虽然，目前建议其按『瓣膜性房颤』的抗凝方案进行治疗。但没有数据显示NOAC在这类人群中疗效更差。
在生物瓣或接受瓣膜修复术的患者，如果合并AF，其血栓栓塞的风险，与常见的『非瓣膜性房颤』并无实质区别。但是，根据NOAC的试验结果，没有证据表明其与华法林相比有不同的疗效或安全性。