【综述】从垂体腺瘤到垂体神经内分泌肿瘤:分子通路如何影响治疗管理？

《Endocrine Metabolic Immune Disorders Drug Targets》 2021年2月 26日在线发表意大利Università Cattolica del Sacro Cuore的Sabrina Chiloiro,和 Laura De Marinis撰写的综述《从垂体腺瘤到垂体神经内分泌肿瘤:分子通路如何影响治疗管理？From Pituitary Adenoma to Pituitary Neuroendocrine Tumors: How Molecular Pathways may Impact the Therapeutic Management? 》 （doi: 10.2174/1871530321666210226152901.）

在过去的20年里，对腺垂体肿瘤的分类进行了深入的修订，以便更好地描述这些肿瘤的变化和复杂的生物学和临床行为，并确定进袭性和预后不良的预后标志物。最近，国际垂体病理俱乐部（ the International Pituitary Pathology Club）提出将“垂体腺瘤（pituitary adenoma）”替换为“垂体神经内分泌瘤（pituitary neuroendocrine tumour）”(PitNET)，以反映垂体腺瘤与其他器官神经内分泌瘤变的相似性，更好地揭示垂体腺瘤变的可变行为。在这个问题上没有达成明确的共识。在这篇综述中，我们将描述分子和生物标志物如何预测PitNETs的进袭性以及对PitNETs治疗管理的影响。

1. 介绍

腺垂体肿瘤约占所有颅内肿瘤的15%。它们的特点是具有复杂多变的生物行为，具有不同的生长和侵袭性模式以及激素和代谢功能障碍的结果。

在上个世纪，一些研究试图对垂体瘤进行分类。1909年，Harvey Cushing首次引入“垂体功能亢进（hyperpituitarism）”一词，用来描述一种因垂体前叶功能亢进而导致激素活性增加(分泌超量)的病理状态。几年后，在1912年至1934年间，通过对腺垂体细胞的染色评估，可以区分嫌色性、嗜酸性和嗜碱性病变。嫌色性垂体瘤与临床无症状腺瘤、伴肢端肥大的嗜酸性垂体瘤和伴所谓“库欣病”的嗜碱性垂体瘤相关。

组织病理学技术的改进和引入的电子显微镜证明，一些垂体腺瘤在细胞水平上表达了异常水平的激素，在某些情况下也与血浆激素浓度的增加有关。

在同一年，研究了分泌GH肿瘤的超微结构特征，提供了分泌活性与颗粒模式相关，与稀疏颗粒性腺瘤相比，致密颗粒性腺瘤分泌活性较弱。随后的研究表明，致密颗粒性分泌生长激素的腺瘤多见于小的鞍内病变，其特点是分泌的生长激素较高，治愈率好。

一些研究也开始将垂体腺瘤的功能状态与侵袭性联系起来，并显示在所有类型的垂体腺瘤中，估计有大约35%的大体侵袭率（rate of gross invasion）。

垂体腺瘤首次进入2000年世界卫生组织(WHO)内分泌器官肿瘤组织学分类，考虑到其功能/分泌状态、位置、大小、生长模式和组织学特征。特别是腺垂体肿瘤是有区别的：

●根据临床上功能性或无功能性分泌状态，分别与激素分泌过多及激素超量的内分泌体征相关或无相关；

●根据其大小，在微腺瘤或大腺瘤中(分别为小于或大于10毫米)；

●根据其延伸范围，可分为鞍内或鞍外，（有累及鞍上间隙、蝶窦、鼻咽部或海绵窦者定义为鞍外扩张)；

●根据其生长模式，伴累及硬脑膜、骨结构、神经或脑组织，可区分为扩张性或侵袭性生长；

●根据存在的转移。

2000年WHO《内分泌器官肿瘤分类》也对这种肿瘤进行了组织学分类，根据细胞多形性、有丝分裂活性增强和高MIB-1/Ki67标记指数将典型腺瘤与不典型腺瘤区分开来。然而，对于鉴别增生性瘤变，并没有明确的界限。此外，根据2000年WHO内分泌器官肿瘤分类，组织学分析还应提供扩张性或侵袭性生长模式的信息，如骨、神经和血管侵袭的标志。

后续的研究探讨了垂体腺瘤增殖活性与其侵袭性之间的关系，发现侵袭性垂体瘤比非侵袭性垂体瘤具有更高的增殖比例（higher growth fractions）。此外，提出了Ki67标记指数为3%的阈值，区分侵袭性腺瘤和非侵袭性腺瘤有97%的特异性和73%的敏感性。

2004年，新WHO内分泌器官肿瘤分类更好地强调了垂体腺瘤的不同生物学行为，提示一些腺瘤具有不典型的形态学特征，表明具有进袭性行为。不典型行为的特征包括有丝分裂指数升高，Ki-67标记指数大于3%，p53免疫反应的广泛核染色和侵袭性生长模式。具有这些特征但未证实有转移的肿瘤可称为“不典型（atypical）”腺瘤。这些特征通常缺乏非侵袭性腺瘤，几乎在所有垂体癌中都能发现。随后的评论也对这一分类提出了同样的批评，表明2004年WHO分类缺乏侵袭性、进袭性和预后因素的明确标准。在患者的临床队列中这些限制也得到了证实，2004年WHO分类似乎无法区分有高复发风险的患者和无病生存期短的患者。此外，多年来，在几个队列患者中测试了Ki67标记指数（ Li）临界值，提示了预测复发的不同界限值。特别地，Gejman等人提出Ki-67阈值为1.3%作为神经外科治疗后5年内疾病复发的独立预测指标。Filippella等确定Ki-67临界值为2.9来预测低的无复发间隔。Matuyama等识别出预测肿瘤残留进展和再生长风险的Ki-67临界值为2%。最近，Righi等根据垂体腺瘤的亚型提出了不同的临界值:促肾上腺皮质激素细胞垂体腺瘤的临界值为1.7%;泌乳素细胞垂体腺瘤占4.4%，非侵袭非侵袭零细胞垂体腺瘤占1.95%。同样，根据我们的经验，Ki67 标记指数（Li）高于1.5%可以预测接受根治性手术患者的复发风险和短无病生存期，具有良好的敏感性和特异性。

鉴于这些差异，在2017年WHO内分泌器官肿瘤分类中，我们放弃了“不典型腺瘤”这一术语，根据低复发概率和高复发概率的肿瘤复发风险对其进行分类。垂体腺瘤的复发率高的是那些增生性指数升高的腺瘤和一些特定的腺瘤亚型，如稀疏颗粒性生长激素细胞腺瘤、男性泌乳素细胞腺瘤、静默性促肾上腺皮质激素细胞生长激素腺瘤、Crooke细胞腺瘤和多激素PIT-1阳性细胞腺瘤。此外，基于腺垂体细胞谱系的肿瘤分类发生了显著变化，特别是垂体特异性转录因子，如Pit-1、SF-1和T-Pit。在最近的一项法国分子研究中，PitNETs的全基因组分类证实了WHO 2017年的分类，强调了垂体谱系因素在分类这些瘤变方面的生物学相关性。

在2007年，法国的Hypopronos小组提出了腺垂体肿瘤的五层分类，考虑到肿瘤侵袭性和细胞增殖性，预测复发或进展。在Hypopronos分类中，识别1a级为非侵袭性肿瘤，1b级为非侵袭性增殖性肿瘤，2a级为侵袭性肿瘤，2b级侵袭性增殖性肿瘤和3级垂体癌。

同年，国际垂体病理俱乐部（the International Pituitary Pathology Club）提出用垂体神经内分泌瘤(PitNET)替代垂体腺瘤一词，以更好地反映腺垂体瘤与其他器官神经内分泌瘤的相似性。来源于具有神经内分泌表型的细胞的肿瘤实际上被定义为神经内分泌瘤(NEN)。与神经内分泌细胞类似，NEN见于纯内分泌器官(垂体前叶、甲状旁腺、甲状腺和肾上腺)，纯神经结构和弥漫性神经内分泌细胞系统(皮肤、上呼吸道和肺、乳腺、消化、泌尿和生殖器官)。垂体腺被认为是神经内分泌系统的一部分，与甲状旁腺、神经内分泌肾上腺、甲状腺和内分泌胰腺以及外分泌实质中分散的细胞，如消化道和呼吸道的内分泌细胞，它属于所谓的弥漫性内分泌系统。神经内分泌细胞和肿瘤形成的关键特征是神经内分泌标志物的表达，如在任何解剖部位的嗜铬粒蛋白(通常是嗜铬粒素A)和突触素的表达。腺垂体肿瘤和NETs在综合征和遗传疾病中共存，如MEN1和MEN4(多发性内分泌瘤1型和4型)综合征，其中肠-胰腺NETs占30- 70%，腺垂体肿瘤占30-40%，。此外，NETs和PitNETs之间存在一些相似之处，因为它们都被划分为分泌型和非分泌型病变，在生物学行为上表现出很大的异质性，从低生长和高分化的瘤变到高增殖和低分化的肿瘤。结果，NETs的预后是高度多变的:一些患者的预期寿命为几十年，而另一些患者的预期寿命非常有限。腺瘤一词似乎不能概括腺垂体肿瘤的不同行为，因为腺瘤一词定义了纯良性肿瘤。相反，垂体神经内分泌肿瘤（Pit- NET）一词可以更好地描述腺垂体肿瘤的复杂性质。

在最近的一篇综述中，腺垂体肿瘤被定义为神经内分泌瘤(NEN)。根据其增殖参数，提出类似其他NET的3个不同等级的分类(G1、G2、G3)。特别是G1级为纯垂体腺瘤，G2级为高风险垂体腺瘤，G3级为垂体癌。然而，G1和G2级 PitNETs无法识别出单一的分子参数（univocal molecular parameters）来加以区分。垂体癌只有在发现转移的情况下才能被诊断出来。表1总结了根据其生长方式和增殖活性的腺-垂体瘤的不同分类，尝试根据分化程度来区分该肿瘤。此外，在治疗方面，PitNET和NETs有几个相似之处。对分泌性NETs和PitNETs，手术切除肿瘤是一线治疗方法。在NETs和PitNETs的治疗中，根据它们在细胞表面的受体的表达，使用生长抑素类似物(SSAs)，很大程度上是分散的。在最近的一篇综述中，已经批准用于NETs的靶向疗法也被报道用于进袭性PitNETs，如替莫唑胺、卡培他滨和mTOR抑制剂。表2总结了NETS和PitNETs在临床、分子、遗传和治疗方面的相似之处。

表1。腺垂体肿瘤的不同分类，根据其生长方式和增殖活性，以确定分化等级。

	分化好		分化差
	低级别	中等级别	高级别
侵袭性	无侵袭性	局部侵袭	转移性
		-海绵窦
		-蝶窦
		-III脑室
		-斜坡和颅底
		-颞叶
增殖性	低增殖性 罕见有丝分裂，低Ki67，p53阴性	高增殖性 存在有丝分裂，高Ki67和p53阳性
WHO 2017分类	垂体腺瘤	复发垂体腺瘤高风险： -增殖活性升高的腺瘤 -稀疏颗粒性生长激素腺瘤 -静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤 -Crooke细胞腺瘤 -多激素腺瘤 -PIT-1阳性腺瘤	垂体癌
Hypopronos分类	1a级（无侵袭性肿瘤）	1b级（非侵袭性但增殖性肿瘤） 2a级（侵袭性肿瘤） 2b级（侵袭性和增殖性肿瘤）	3级（转移性肿瘤）
Rindi等	G1:单态的，罕见有丝分裂，低Ki67	G2（高风险腺瘤、增殖性和侵袭性）	G3（垂体癌）

表2。NET和PitNEs之间的临床、分子和治疗相似性。

NETs和PitNETs
功能性状态	·无分泌 ·分泌性
遗传综合征	·MEN1 ·MEN2a ·MEN4
分子特点	表达 ·嗜铬粒蛋白 ·突触素 ·生长抑素受体（SSTRs）
肿瘤行为	高变量，从只能通过手术切除治愈的小的分泌性病变，到常规治疗无效的大的侵袭性病变。
治疗	手术是分泌性PitNETs和NETs的首选。
	药物治疗
	·生长抑素类似物，用于治疗分泌型和无分泌型NETs和PitNETs ·替莫唑胺(Temozolomide)，用于治疗分泌性和无分泌性转移性NETs和进袭性PitNETs ·卡培他滨，用于治疗分泌性和无分泌性转移性NETs，进袭性PitNETs临床试验 ·mTOR抑制剂，用于治疗分泌性和无分泌性转移性NETs，进袭性PitNETs的临床试验 ·VEGF抑制剂临床试验用于分泌和无分泌转移性NETs和进袭性PitNETs ·ICI（免疫检查点抑制剂）疗法，病例报告描述了ICI疗法的使用，但没有结论性结果

然而，对腺垂体肿瘤的命名尚未达成共识。事实上，垂体协会（the Pituitary Society）不鼓励PitNETs的定义，因为术语上缺乏一致性，也因为没有比较腺垂体肿瘤和NETs的细胞生物学、分类和临床表型的研究。此外，目前根据垂体协会的说法，PitNET的定义并没有增加临床实践的进展，可能会引起患者的担忧。表3总结了根据垂体协会的立场或根据IPPC对PitNETs的定义支持垂体腺瘤的原因。

表3。总结了本文对垂体腺瘤或PitNETs定义的支持。

支持定义的理由
根据垂体协会，垂体腺瘤	根据国际垂体病理学俱乐部(IPPC)，垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)
肿瘤这个术语可能引起对垂体腺瘤的上皮起源的混淆和不准确	垂体由上皮细胞组成，其主要功能是摄取胺类，加工成肽激素，将其包装成双膜结合的“神经分泌”颗粒，加以储存和分泌。这些功能和形态特征，以及神经内分泌生物标志物(嗜铬粒蛋白，特异性神经内分泌标志物)的表达，支持分泌垂体激素的细胞是专门的神经内分泌细胞的观点。
内分泌细胞与神经内分泌细胞无法区分，对内分泌系统肿瘤的分级分类提出了挑战	PitNETs是一组复杂且异质性的肿瘤，具有多种临床表现，包括广泛的增生性和侵袭性行为，从小的无分泌性肿瘤，到大的侵袭性分泌性和无分泌性肿瘤，再到纯的垂体癌
缺乏细胞生物学、分类、临床表型等方面的循证研究	“肿瘤”这个术语使人们更好地认识到疾病结局缺乏可预测性
在术语和定义上缺乏共识和一致性	PitNETs表现出类似神经内分泌的行为
尚不清楚是否对甲状腺、肾上腺等其他内分泌器官的肿瘤适用类似的术语。	PitNETs可能表现出不可预测的恶性行为，类似于NETs
主要培训计划的要求，是区分良性和惰性肿瘤与进袭性肿瘤。	进袭性肿瘤约占10%，侵袭性肿瘤约占40
高风险肿瘤行为比进袭性肿瘤行为更为少见	并发症发生率和死亡率可能与肿瘤体积效应和/或激素超量综合征有关。
实际上，是没有提前对病人进行治疗	垂体患者经常尽管需要昂贵的长期药物治疗，放疗，但却被拒绝获得和/或覆盖提供给其他肿瘤的医疗保险，
可能的病人关切	术语的变化并不意味着多学科护理团队成员的临床责任的变化，但强调需要为所有NET制定一种综合方法，包括使用新的治疗范式

2. PitNETs:从分子特性到临床管理

无分泌的PitNETs(Not-secreting PitNETs)

2017年WHO对内分泌肿瘤的最近一次分类对无分泌PitNETs的定义进行了深刻的修订，无分泌PitNETs实际上考虑了垂体激素和转录因子两方面的情况。如果肿瘤通过免疫组化(IHC)表达一种或多种垂体前叶激素或其转录因子，但不分泌临床相关水平的激素，则可定义为静默性垂体腺瘤(SPA)。因此，这些肿瘤的病理分类是基于垂体激素或转录因子的免疫组化谱，如表4所示。特别是,术语“静默性垂体腺瘤（silent  pituitary adenoma ）”是指垂体激素和转录因子免疫组织化学阳性的垂体腺瘤，“零细胞腺瘤（null cell adenoma）”是指显示所有腺垂体激素免疫阴性和缺乏特异性转录因子的非常罕见的PitNETs组。

表4。根据腺垂体激素和转录因子对静默性垂体腺瘤的分类。

	腺瘤亚型	转录因子和协同因素	激素染色
静默性垂体腺瘤	·生长激素细胞腺瘤 ·稀疏颗粒性 ·致密颗粒性	PIT-`1	GH，a
	·促甲状腺激素细胞腺瘤	PIT-1, GATA2	TSHβ, α-亚基
	·泌乳素细胞腺瘤 ·稀疏颗粒性 ·致密颗粒性 ·嗜酸性干细胞腺瘤	PIT-1, ERa	PRL
	·PIT-1阳性腺瘤(多激素)	PIT-1	GH, PRL, TSHβ±, α-亚基
	·促肾上腺皮质激素细胞腺瘤 ·致密颗粒性(I型) ·稀疏颗粒性(II型) ·Crooke细胞	T-PIT	ACTH
	·促性腺激素细胞腺瘤	SF1, GATA2, ERa	FSHβ, LHβ, α-亚基
零细胞腺瘤		无	无

术语“无功能（not-functioning）”指的是临床诊断，指没有激素超量量临床症状和体征的患者。这些瘤变应区分为“完全静默性的（totally silent）”的和“临床静默性的（clinically silent）”瘤变（neoplasia）。特别是，那些在免疫组化分析中所检测到的同一激素的血清浓度正常的患者应考虑术语完全静默性PitNETs。相反，通过免疫组化所检测到的同一激素的血清浓度升高的患者应被认为是临床静默性PitNETs。新的PitNETs亚型的识别使无分泌性PitNETs有了更好的区分。特别是，零细胞腺瘤被认为是更具侵袭性和进袭性的瘤变（In particular, null cell adenomas were identified as more invasive and aggressive neoplasia）。同样，ER-α（雌激素受体-α）在静默性促性腺激素细胞腺瘤中的表达，提示男性预后不良。根据其大尺寸和侵袭海绵窦的高频率，静默性促肾上腺皮质激素细胞PitNETs被认为是进袭性垂体瘤。此外，也有报道在静默性促肾上腺皮质激素细胞的自然史过程中发生库欣病。至少，因为尺寸大，侵袭性，并且术后持续或复发的频率高PIT-1阳性的多激素PitNETs也被认为是进袭性肿瘤。最近对PitNEt全基因组分类的研究也探讨了促性腺激素细胞谱系的定义。的确，促性腺激素细胞PitNETs的分子组也包括零细胞PitNETs，这表明促性腺激素细胞PitNETs的定义应该扩展到不表达SF1的PitNETs。此外，静默性促肾上腺皮质激素细胞PitNETs的分子组显示促性腺激素细胞标记，但不同于其他促肾上腺皮质激素细胞PitNETs的两样的、特异性的垂体谱系可能有不同的来源尚仍有待澄清。

虽然垂体手术仍然是症状性PitNETs患者的一线治疗方法，但有尝试对这些肿瘤进行药物治疗的报道。通过对肿瘤细胞上多巴胺受体2型(DR2)的识别，提示用多巴胺激动剂(DA)治疗。不同的报道并没有对使用DA辅助治疗的有益效果提供确凿的证据。同样，对肿瘤细胞上SSTR的识别表明生长抑素类似物的潜在作用。SSTR5的表达似乎占主导地位，尽管SSTR2在大约50%的无分泌PitNETs中表达。在以前的经验中，我们的研究小组证明，长效奥曲肽治疗可使81%无分泌PitNET术后残留的患者肿瘤稳定。

3.分泌泌乳素的PitNETs

泌乳素(PRL) PitNETs是垂体瘤最常见的亚型，能够分泌激素。

这些肿瘤的行为是非常多变的。报道中有经多巴胺激动剂(DA)治愈的分泌PRL的垂体微腺瘤的患者，也报道有多巴胺激动剂耐药的、复发或进展为特征的进袭性肿瘤的患者，以及分泌PRL的垂体癌的患者。事实上，由分泌PRL的肿瘤衍生的垂体癌约占患者的30%。

许多参数似乎与分泌PRL的PitNETs的进袭性行为有关，如男性，对鞍旁结构的侵袭性和高增殖活性。

特别是，2017年WHO内分泌器官肿瘤分类将男性的分泌PRL的PitNETs确定为具有复发高风险的亚型。受男性分泌PRK的PitNETs影响的大多常患有较大的、侵袭性、富血管性和增生性肿瘤（larger, invasive , high vascularized and proliferative tumors）。这些表现和预后的差异与男性的临床诊断延迟有关。即使在青春期前，男性分泌泌乳素的PitNETs也比女性的大，巨大泌乳素PitNETs也是如此，男性的平均诊断年龄可能比女性的小10岁。这些因素支持了一种假设，即诊断延迟并不是性别差异的唯一原因:女性和男性的分泌PRL 的Pit- NETs可能是不同的。根据雌激素可能抑制肿瘤生长的假设，至少在动物模型中，我们观察到雌激素轴可能抑制肿瘤的生长。这种临床和生物学上的性别差异是由分子和遗传学研究提出的。以前的数据证明，诊断时年纪轻(<20岁)可能与如分别由于menin或aip基因突变所致的MEN1和FIPA（家族性孤立性垂体腺瘤）等遗传综合征有关。此外，ERα的表达可能解释分泌PRL的Pit- NETs的性别差异。虽然ERα在正常和肿瘤泌乳素细胞中均有表达，但性别差异的数据尚难得出结论。最近，Trouillas等人研究了89例分泌PRL的PitNETs中ERα的表达，在男性和较大的、侵袭性的、增殖性的和多DA耐药的肿瘤中，ERα的表达水平较低。

垂体肿瘤转化基因1 (PTTG)的表达与泌乳素细胞肿瘤的侵袭性呈正相关。PTTG的表达受到雌激素的刺激，诱导参与细胞外基质(ECM)降解和细胞迁移的血管内皮源性生长因子(VEGF)和基质金属蛋白酶(MMPs)的上调。此外，MMP-2的表达导致在泌乳素细胞肿瘤中升高。

一些研究表明半乳糖凝集素-3的表达水平可能与肿瘤的进袭性有关。Galectin - 3在垂体腺瘤治疗中的作用尚未确定。半乳糖凝集素-3是一种β-神经节苷酯，能够结合在甲状腺、结肠、肝脏和脑肿瘤等多种人类肿瘤进展和转移过程中上调的凝集素。在垂体腺中，半乳糖凝集素-3在正常的泌乳素细胞和促肾上腺皮质激素细胞中表达，在垂体肿瘤，包括在垂体腺瘤和垂体癌中表达较高。以往关于垂体肿瘤发生的研究推测垂体癌是由腺瘤发展而来，是通过一系列的遗传改变，包括半乳糖凝集素-3基因和蛋白的过表达。最近，Righi等在59例分泌PRL和33例分泌ACTH的PitNETs队列中研究了半乳糖凝集素-3的预后作用，认为半乳糖凝集素-3表达和Ki-67是肿瘤进展或复发高风险的最重要组织学预测因子。

对多巴胺激动剂（DA）药物治疗的耐药性被认为是分泌PRL的PitNETs进袭性的临床标志物。尽管在整个文献中对DA耐药的定义变化很大，但关于高泌乳素血症的实践指南建议，在DA最大耐受剂量下不能达到正常的泌乳素水平和肿瘤大小缩小50%的情况下，DA耐药应该被认为是可能的。一些研究试图研究DA耐药的分子机制。D2受体相关信号通路的改变、DRD2 mRNA的减少和DRD2长亚型mRNA的表达似乎在DA耐药中发挥了关键作用。最近，一项全外显子组测序研究显示，PR结构域锌指蛋白2 (PRDM2)基因在溴隐亭耐药性泌乳素瘤中，相比溴隐亭应答性的泌乳素瘤中，表达较低。PRDM2基因编码一种作为肿瘤抑制基因的蛋白质。最近，一种具有支架性质的细胞骨架蛋白Filamin-A的表达被证实与DRD2在人对DA耐药的分泌PRL的Pit- NETs中同时下调。TGF-β1/Smad3信号通路升高、PRB3 mRNA低表达、种系PRL受体(PRLR)突变和menin基因突变等也与分泌PRL的 PitNETs对DA的耐药性有关。

研究了生长抑素类似物在对DA耐药的分泌PRL的PitNETs中的使用。生长抑素受体(SSTR)的免疫化学定位显示，所有SSTR类型都存在于分泌PRL的PitNETs中:SSTR5尤其常见，其次是SSTR2A和SSTR1。考虑到第二代SSA (Pasireotide)对SSTR5的更大亲和性，可以假设其在理论上的优势。然而，体外分析提供了相互矛盾的结果，尽管有相同的证据表明Pasireotide Lar在原代培养的人泌乳素PitNETs中抑制泌乳素分泌的能力。一篇病例报告描述了一位女性患者在两次手术和DA治疗失败后成功使用Pasireotide Lar治疗。

来自使用传统SSAs的临床研究的数据显示了相互矛盾的结果。

一些作者描述了第一代SSAs联合DA成功治疗对DA耐药的分泌PRL的PitNETs的临床报告。

SSA减少泌乳素分泌和诱导肿瘤缩小的能力可能是由于Octreotide Lar和Lanreotide Lar在结合SSTR亚型5方面的亲和力，尽管与SSTR2相比功效(power)较低。此外，所有这些分子途径和临床结果之间的差异可能表明，泌乳素细胞腺瘤中SSTR的表达谱并不是与SSA治疗反应相关的唯一参数:受体同源二聚作用和异源二聚作用以及受体后信号转导机制也可能起作用。

4. 分泌GH的 PitNETs

根据2017年WHO内分泌器官肿瘤分类，肢端肥大症/巨人症源自Pit-1细胞系肿瘤，可能是由于生长激素细胞、生长激素-泌乳素细胞或多激素Pit-1阳性肿瘤所致。最近，一种根据形态学、临床和肿瘤分子特征预测肢端肥大症结果的三层分类被提出。根据这一分类，3型肢端肥大症代表了更具进袭性的亚型，聚集了大的侵袭性肿瘤，延伸至蝶窦、鞍旁和鞍后区域，视交叉受压(“花生样”MRI图像)，Ki67指数高，SSTR2低表达。对于进袭性还没有一个明确的定义，而肢端肥大症在侵袭性腺瘤患者中被定义具有进袭性，是手术后残留的疾病，具有很大的再生长速度。绝大多数患者的特征是对第一代SSAs治疗的耐药性，定义为部分性或完全性。部分性耐药是指对肢端肥大症在没有得到生化控制和/或肿瘤体积缩小>20%的情况下，与治疗前的数值相比GH和IGF-I随机降低>50%。相反，在IGF-I和随机GH值和/或肿瘤体积没有显著缩小的情况下，确认有完全耐药性。

一些研究已经进行，以调查涉及肢端肥大症进袭性的和对第一代SSA耐药性的分子机制。单纯手术治愈或第一代SSA控制的患者更容易出现小的鞍内病变，GH和IGF-I水平低，增殖率低。被认为对第一代SSAs部分性或完全性耐药的患者更容易出现术后残留疾病，GH和IGF-I值较高[113]。Ki67 Li在肢端肥大症中的预后作用也被证实与第一代SSA药物治疗的反应性有关:Ki67值较低的病例更容易通过手术或第一代SSA治愈。同样，细胞角蛋白模式似乎在预测肿瘤的结局中发挥了作用。特别是，在GH分泌减少和肿瘤体积收缩方面，稀疏颗粒性分泌GH的腺瘤对SSA更有抵抗性。T2加权磁共振成像(MRI)显示肿瘤肿块的高信号似乎与稀疏颗粒性细胞角蛋白模式和对第一代SSA治疗的耐药性有关。人们对生长抑素受体(SSTRs)在预测对药物治疗反应中的作用非常感兴趣。在大多数分泌GH的腺瘤中，在mRNA和蛋白水平方面均检测到SSTR2、SSTR5和D2R共表达。在分泌GH的Pit-NETs中SSTR5的表达被认为是主要的。一些研究表明，对第一代SSAs治疗反应良好的患者显示SSTR2的膜性表达。类似地，最近研究发现SSTR5的表达可能是对长效帕瑞肽（Pasireotide Lar）反应的预测因子，Pasireotide Lar是一种优先结合SSTR5的SSA。尚不清楚SSTR5免疫组化表达的临床意义。尽管一些研究证实了SSTR5的表达在Pasireotide Lar的临床和激素反应中具有积极的预后作用，Muhammad等认为对帕瑞肽（Pasireotide）的反应是由SSTR2而不是SSTR5驱动的。此外，一些研究还描述了截短的（the truncated）SSTR5变体(SSTR5TMD4)在伴有海绵窦和蝶窦侵袭，并对第一代SSA有耐药性的进袭性分泌GH的PitNETs中高表达。相反，SSTR2和SSTR5TMD4在对第一代SSA有应答的患者中有很高的比例。最近的研究假设AIP的低表达与对第一代SSA的耐药性有关，也调查了AIP蛋白的表达与对第一代SSA有应答之间的关系。事实上，AIP似乎直接参与生长抑素信号通路，也参与β-抑制蛋白类（beta-arrestins）和Filamin A:在β-抑制蛋白类（beta-arrestins）低表达的GH3肿瘤细胞中检测到对奥曲肽的阳性反应。

最近的研究也对免疫微环境进行了研究，表明在侵袭海绵窦的肿瘤和对第一代SSA耐药的肿瘤中，肿瘤性浸润免疫中检测到的CD8+淋巴细胞数量显著降低。

多年来，人们对生长激素受体(GHR)的异构体在预测分泌GH的PitNETs的结果方面也保留了极大的兴趣。GHR是一种跨膜蛋白，由两个二聚体组成。GHR基因由编码受体蛋白的几个内含子和九个外显子组成。全长二聚体或d3修饰二聚体不同，分别保留或排除外显子3。因此，GHR可以由同源二聚体或同源二聚体构成全长或d3缺失亚型。d3缺失亚型比全长亚型占优势，并通过改变受体的细胞外结构增强GHR信号转导。细胞内信号转导的增加可能增加对GH的敏感性。另一方面，d3-GHR多态性使肢端肥大症患者对GH刺激的敏感性更高，可能对表型表现和疾病的长期并发症产生负面影响。GHR亚型在Peg-V治疗患者中的预后作用仍存在争议。在最近的荟萃分析中，Frank等没有发现GHR在Peg-V长期治疗中可能的生化作用。无论如何，d3-GHR的潜在积极作用应该在治疗的第一年被考虑。根据我们以往的经验，d3-GHR携带者在治疗的第一年需要较低的Peg-V剂量和较短的治疗时间来使IGF-I水平正常化。我们可以假设，这种现象是由于受体饱和导致循环GH增加的机制。在我们课组最近的一项研究中，我们证实了携带d3-GHR亚型的患者对长效帕瑞肽（Pasireotide Lar）治疗反应较差。

分泌GH的PitNET在与遗传综合征相关时表现出较强的进袭性行为，如FIPA(家族性孤立性垂体腺瘤)、X-LAG(X连锁肢端肥大巨人症)、Carney复合征、MEN1和MEN4、McCune-Albright综合征在发病时的年轻年龄、高肿瘤增殖性、对邻近解剖结构的侵袭性和对第一代SSAs的反应差。结合临床、生化、形态学的疾病标志物，可用于个性化治疗，并可通过与如Peg-V和Pasireotide Lar等二线治疗的组合达到高疗效。

5. 分泌ACTH的 PitNETs

能够分泌ACTH的垂体神经内分泌肿瘤来源于腺垂体的正常促肾上腺皮质激素细胞，在2017年WHO内分泌器官肿瘤分类中定义为促肾上腺皮质激素细胞腺瘤(CAs)。促肾上腺皮质激素细胞腺瘤在临床上可区分为分泌性腺瘤或静默性腺瘤。分泌性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤(CAs)也被称为分泌ACTH的PitNETs，可导致高皮质醇血症的临床症状。相反，静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤(CAs) 的特征是肿瘤表达ACTH阳性，血浆ACTH和皮质醇浓度正常，没有高皮质醇血症的临床症状和体征。此外，组织学上可分为致密颗粒性或稀疏颗粒性CAs和Crooke细胞腺瘤。Crooke细胞腺瘤可在促肾上腺皮质激素细胞的胞浆中发现透明样物质。细胞质颗粒被透明样物质取代的过程被定义为“Crooke改变”。Crooke细胞腺瘤被认为是进袭性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤(CAs)的一种亚型，其增殖指数和侵袭性生长模式也可在微腺瘤状态中识别出来。此外，在新的WHO分类中，静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤(CAs)被归类为进袭性垂体肿瘤。关于静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤(CAs)不能分泌促肾上腺皮质激素有几种假设。静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤(CAs)可能不是来自正常的垂体前叶促肾上腺皮质激素细胞，但可能来自中间部（the pars intermedia）表达阿黑皮素原（POMC）的细胞，这可能证明了分泌性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤(CAs)的不同分子和临床特征。在未来的研究中，还需要进一步阐明静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤(CAs)的发生过程:在某些情况下，静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤(CAs)自发地转变为分泌性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤(CAs)，反之亦然，这表明至少在某些情况下，静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤(CAs)和分泌性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤(CAs)可能有相同的起源。在如MEN1, MEN4, Carney 复合征, DICER综合征和家族性孤立性垂体腺瘤(FIPAs)等遗传综合征中也发现了分泌性和静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤(CAs)。然而，绝大多数的促肾上腺皮质激素细胞腺瘤(CAs)患者代表散发性肿瘤。最近，在约20% - 60%的促肾上腺皮质激素细胞腺瘤(CAs)成人患者中发现了一种被称为泛素特异性蛋白酶8 (USP8)的蛋白编码基因的复发性功能获得突变。在其他类型的PitNETs中未发现该突变，这表明该突变可能针对促肾上腺皮质激素细胞腺瘤(CAs)。一些作者认为USP8突变的促肾上腺皮质激素细胞腺瘤(CAs)在女性中较小、更普遍。

经蝶窦手术是治疗促肾上腺皮质激素PitNETs的首选，但并不总是成功的。在不完全切除的情况下，随着时间的推移，肿瘤可能会扩大，变得更具进袭性，需要反复手术、放疗、药物治疗或肾上腺切除术。特别是,我们研究小组进行的最近一项研究表明,需要接受同期双侧肾上腺切除术的分泌ACTH的 PitNETs患者的特点是，Ki67的值较高，对使用酮康唑和米托坦药物治疗反应性差，血浆和尿皮质醇浓度值较高。

6. 分泌TSH的PitNETs

分泌TSH的PitNETs非常罕见，占所有垂体腺瘤的不到1%，这是一种非常罕见的甲状腺功能亢进的原因。有关这些罕见疾病的资料较少，但一些新的研究对该病的发病机制、诊断和治疗有了新的认识。尚不清楚分泌TSH 的PitNETs的发病机制。这可能部分是由于这些肿瘤的罕见。同样，到目前为止，还没有与分泌TSH的PitNETs相关的基因突变。大量的候选基因，包括常见的原癌基因和肿瘤抑制基因以及垂体特异性基因，已经被筛选为能够赋予甲状腺细胞生长优势的突变。与其他垂体腺瘤类似，在人类癌症中通常激活的致癌基因，特别是ras，在分泌TSH的PitNETs中没有报道。

体外培养分泌TSH的PitNETs细胞的研究表明，这些肿瘤表达大量的功能性受体。特别是，生长抑素结合实验表明，几乎所有分泌TSH的PitNETs都表达可变数量的SSTR。由于生长抑素类似物在降低肿瘤性促甲状腺素细胞分泌TSH方面非常有效，SSTR介导的抑制途径在此类腺瘤中似乎基本完整，因此生长抑素类似物被认为是治疗分泌TSH的PitNETS的最佳选择。手术切除肿瘤仍然是最佳的治疗选择。

7. 分泌促性腺激素的PitNETs

分泌促性腺激素的PitNETs是罕见的。大多数分泌促性腺激素的PitNETs患者诊断于绝经前的女性中。该疾病最常见的症状是月经紊乱，如继发性闭经、月经稀发、自发性阴道少量出血或严重月经过多、不孕症和所谓的卵巢过度刺激综合征(OHSS)，其特征是腹部腰围增加，对于存在巨大卵巢囊肿，腹部和盆腔疼痛。在绝经后的女性，分泌促性腺激素的PitNETs的主要症状是卵巢过度刺激综合征(OHSS)。在男性中，卵泡刺激素（FSH）升高伴正常、低或高的LH和睾酮水平相关。分泌促性腺激素PitNETs的病理特征多为FSH免疫阳性细胞的检测。一些研究证实分泌促性腺激素PitNETs表达的多巴胺受体和生长抑素受体亚型2和亚型3。

8. 进袭性PitNets和垂体癌

进袭性PitNETs是一组具有重大科学和临床意义的垂体瘤，在对其识别、定义、治愈和管理方面存在一些尚未解决的问题和争议。目前，尚不明确对“进袭性”垂体肿瘤”的定义，个体临床医生和研究小组的解释各不相同。在最常见的使用中，术语进袭性是指所识别到的侵袭性、快速肿瘤生长、对标准疗法(如手术、传统药物治疗和放疗)的PitNETs的放射影响学或组织学特征。无论如何，仍然存在一些争议:术语“aggressive（进袭性）”和“invasive（侵袭性）”在文献中经常互换（interchangeably）和同义（synonymously）使用。在基于影像特征、蝶窦黏膜侵袭的组织学证据和/或术中发现的侵袭性定义（the definition of invasiveness based on imaging features, histological proof of sphenoid sinus mucosal invasion and/or intraoperative findings）方面，文献也存在很大差异。此外，浸润的部位也很重要:对斜坡或蝶骨的侵袭是肿瘤进袭性行为的有力指标。进袭性的另一个典型特征是早期复发(术后6-12个月)或肿瘤残留迅速再生长。此外，“进袭性”肿瘤患者通常对传统疗法表现出耐药性。

进袭性垂体肿瘤可导致垂体癌，垂体癌通常在诊断垂体肿瘤后潜伏期为7年。虽然不能排除恶性垂体瘤的新生发展，但在大多数情况下，垂体癌是由具有侵袭性和增生性特征的大腺瘤演变而来。可能一开始，“良性”腺瘤随着时间的推移积累遗传畸变，在“进袭性”瘤变中发展，最终发展为垂体癌。由于垂体癌约占垂体瘤变的0.2%，可以推断并非所有进袭性肿瘤都发展为垂体癌。因此，识别能够预测在转移中的PitNETs侵袭性风险的生物标志物，对于早期诊断、密切的临床和放射影像学监测以及有效治疗的及时管理起着至关重要的作用。

9.  对进袭性Pit-NET和垂体癌的新的靶向治疗

对腺-垂体瘤的神经内分泌来源的鉴别表明，对进袭性腺-垂体瘤和垂体癌中，像其他神经内分泌瘤一样，有可能发展靶向治疗。特别是，最近的病例系列、病例报告和临床试验报道中描述对进袭性PitNETs使用替莫唑胺、卡培他滨和mTOR抑制剂。事实上，这些药物是转移性/晚期NETs患者的常规处方。此外，正在研究对进袭性PitNETs的新的靶向治疗，如血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、CDK4/6和最近的免疫化疗(ICI)。

10.新前瞻

未来的生物学和临床研究将会进一步证实，无论是在临床实践中还是在现实生活中，垂体腺瘤可能属于神经内分泌肿瘤。新的研究应该在PitNETs和NETs中识别相同的分子途径，以推进对进袭性PitNETs靶向治疗的临床试验，以及其后在临床实践中开展。

结论

垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)与其他NETs在临床、分子和治疗方面具有相同的特点。通过对PitNETs和NETs相同细胞系来源的鉴定，我们可以更好地理解PitNETs的多变临床行为。因此，Pit-NETs不应被简单地视为内分泌疾病，而应被视为具有内分泌表现的肿瘤，对进袭性PitNETs的管理应像其他NET一样，在肿瘤决策的范围内加以考虑。特别是对传统治疗无效的患者，靶向治疗可能会受益。