ARNI预防心室重构，心梗后防治迎来新篇章
*本文专业内容仅供医学专业人士参考阅读
心梗后防治，心室重构是关键！
心肌梗死是当前全球心衰最常见、最重要的病因之一。流行病学资料显示，中国心梗后心衰有着较高的发病率，其全因死亡率、心血管事件发生率和再住院率居高不下，而心梗后心室重构是死亡或心衰发生的独立预测因素[1]。那么是否有方法能够预防心梗后心室重构呢？
为此，“‘全欣E代’专家研讨会”于2020年12月17日顺利召开，会上邀请到重庆医科大学附属第一医院张冬颖教授、江北区人民医院李馨教授等专家，围绕心梗后心衰的防治进行了主题演讲。
利钠肽系统：被忽略的降压治疗新靶点
张冬颖教授提到，利钠肽（NP）的作用包括血管舒张、降血压、抑制交感神经活性、降低醛固酮水平、利钠、利尿等。其降压作用通过肾性机制、血管机制和神经内分泌机制实现。
在肾性机制中，NP增加肾小球滤过率，增加肾脏排钠排尿；在血管机制中，NP促进血管舒张、抵抗血管收缩；在神经内分泌机制中，NP抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）并抑制交感神经系统活性[2]。
利钠肽降压作用概览
相比其他一线降压药物，利钠肽的降压靶点多，降压更全能[3]，且具有多器官保护作用，包括心脏保护、肾脏保护和血管保护作用[4-7]。因此，增强利钠肽系统有利于全能降压和多器官保护。
利钠肽系统具有多器官保护作用
脑啡肽酶抑制（NEPi）能增强利钠肽系统，但单独使用NEPi会增加血管紧张素II（AngII）水平，升高的AngII又会削弱利钠肽作用[8-9]，因此需要加用RAAS抑制剂（RASI）抵消NEPi的“副作用”，以最大程度上发挥利钠肽的效应。
令人欣喜的是，首个血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）沙库巴曲缬沙坦已问世。这种新型药物可同时抑制NEP和阻断血管紧张素Ⅱ1型受体（AT1R），其中沙库巴曲是一种前体药物，进入体内后代谢成活性NEPi，而缬沙坦是AT1R阻断剂，可抵消NEPi引起的Ang II 升高[10-12]。
现有的五大类降压药物都是在抑制升压机制的基础上研发的，如抑制RAAS或交感神经系统，而沙库巴曲缬沙坦兼具增强降压系统的作用[13]。
荟萃分析显示，沙库巴曲缬沙坦具有更强的降压作用，短期应用相比血管紧张素受体拮抗剂（ARB）可使收缩压（SBP）进一步降低>5 mmHg[14]。
沙库巴曲缬沙坦短期应用相比ARB可使SBP进一步降低>5mmHg
由此可见，沙库巴曲缬沙坦作为首个ARNI，是唯一的增强降压系统的药物，能够有效调节利钠肽系统，发挥多重降压和全面靶器官保护作用。
共识首推ARNI用于AMI后心室重构患者，
或将开启防治新篇章
接下来，李馨教授解读了《2020 中国急性心肌梗死后心室重构防治专家共识》的亮点。《共识》由中国医师学会胸痛专业委员会、中华心血管病杂志（网络版）编辑委员会、急性心肌梗死后心室重构防治专家共识起草组主办，在北京大学第一医院霍勇教授的带领下，由来自冠脉疾病、心衰与药理学等多学科领域内的22位专家共同参与制定，是我国首部在心肌梗死后心室重构领域内推出的共识，其目的是为了进一步规范急性心肌梗死后心室重构的诊断和治疗，提高我国急性心肌梗死后心室重构临床诊治水平[15]。
该共识首次完整阐释心梗后心室重构的定义。急性心肌梗死（AMI）后心室重构，是指AMI后心室持续发生的心脏大小、形态、结构和功能的改变过程，可表现为左室扩大、左室射血分数（LVEF）降低和/或局部室壁活动异常，是决定AMI后心脏事件发生率和远期预后的主要因素。
心室重构是AMI后心衰发生发展的重要病理基础，在急性冠状动脉综合征（ACS）极高危人群中，心室重构的风险尤其需要引起重视。然而AMI后患者左室收缩障碍比率约为30%-60%[17]，AMI行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后仍有30%患者发生心室重构[18]。
接受PCI治疗的AMI患者，6个月仍有30%发生心室重构
为此，共识构建了新的诊断流程，首次提出了AMI后心室重构从预防、诊断到治疗的完整流程。AMI后早期心室重构处理流程侧重于早预防、早检测，早诊断，早干预，而AMI后晚期心室重构处理流程则侧重长期防治，延缓重构进展。
AMI后早期心室重构处理流程
AMI后晚期心室重构处理流程
共识在管理理念上也有新突破，首次推荐了ARNI类药物用于AMI后心室重构防治。预防、减缓或逆转心室重构以降低心衰与死亡发生风险是AMI后心室重构主要治疗目标，而共识首推ARNI用于AMI后心室重构患者，明确指出ARNI带来诸多临床获益，或将开启AMI后防治新篇章。
李馨教授还提到了EVALUATE-HF研究，其结果显示首个ARNI类药物沙库巴曲缬沙坦能显著改善心室重构[19]。此外，PROVE-HF研究结果显示，治疗6个月/12个月，沙库巴曲缬沙坦持续显著改善心室重构[20]。
EVALUATE-HF：对比基线，12周时心脏结构的变化
PROVE-HF：治疗6个月/12个月，沙库巴曲缬沙坦持续显著改善心室重构重要指标
综上所述，沙库巴曲缬沙坦具有多重降压和全面靶器官保护作用，能有效逆转心脏重构，或将开启急性心梗后防治的新篇章。
参考文献：
[1]中国医师协会心血管内科医师分会，中国心血管健康联盟，心肌梗死后心力衰竭防治专家共识工作组. 2020心肌梗死后心力衰竭防治专家共识. 中国循环杂志. 2020年12月第35卷第12期（总第270期）.
[2]Levin ER, Gardner DG, Samson WK. Natriuretic peptides. N Engl J Med. 1998 Jul 30;339(5):321-8. doi: 10.1056/NEJM199807303390507. PMID: 9682046.
[3]Patel P, Chen HH. Natriuretic Peptides as a Novel Target in Resistant Hypertension. Curr Hypertens Rep. 2015 Mar;17(3):18. doi: 10.1007/s11906-014-0530-0. PMID: 25754322.
[4]Mangiafico S, Costello-Boerrigter LC, Andersen IA, Cataliotti A, Burnett JC Jr. Neutral endopeptidase inhibition and the natriuretic peptide system: an evolving strategy in cardiovascular therapeutics. Eur Heart J. 2013 Mar;34(12):886-893c. doi: 10.1093/eurheartj/ehs262. Epub 2012 Aug 31. PMID: 22942338; PMCID: PMC3604644.
[5]Gardner DG, Chen S, Glenn DJ, Grigsby CL. Molecular biology of the natriuretic peptide system: implications for physiology and hypertension. Hypertension. 2007 Mar; 49(3):419-26. doi: 10.1161/01.HYP.0000258532.07418.fa. Epub 2007 Feb 5. PMID: 17283251.
[6]Pandey KN. Emerging Roles of Natriuretic Peptides and their Receptors in Pathophysiology of Hypertension and Cardiovascular Regulation. J Am Soc Hypertens. 2008 Jul-Aug;2(4):210-26. doi: 10.1016/j.jash.2008.02.001. PMID: 19746200; PMCID: PMC2739409.
[7]Sarzani R, Spannella F, Giulietti F, Balietti P, Cocci G, Bordicchia M. Cardiac Natriuretic Peptides, Hypertension and Cardiovascular Risk. High Blood Press Cardiovasc Prev. 2017 Jun;24(2):115-126. doi: 10.1007/s40292-017-0196-1. Epub 2017 Apr 4. PMID: 28378069; PMCID: PMC5440492.
[8]Cleland JG, Swedberg K. Lack of efficacy of neutral endopeptidase inhibitor ecadotril in heart failure. The International Ecadotril Multi-centre Dose-ranging Study Investigators. Lancet. 1998 May 30;351(9116):1657-8. doi: 10.1016/s0140-6736(05)77712-6. PMID: 9620738.
[9]O'Connell JE, Jardine AG, Davidson G, Connell JM. Candoxatril, an orally active neutral endopeptidase inhibitor, raises plasma atrial natriuretic factor and is natriuretic in essential hypertension. J Hypertens. 1992 Mar;10(3):271-7. doi: 10.1097/00004872-199203000-00011. PMID: 1315825.
[10]Bloch MJ, Basile JN. Combination angiotensin receptor blocker-neutral endopeptidase inhibitor provides additive blood pressure reduction over angiotensin receptor blocker alone. J Clin Hypertens (Greenwich). 2010 Oct;12(10):809-12. doi: 10.1111/j.1751-7176.2010.00358.x. Epub 2010 Aug 20. PMID: 21029344.
[11]Gu J, Noe A, Chandra P, Al-Fayoumi S, Ligueros-Saylan M, Sarangapani R, Maahs S, Ksander G, Rigel DF, Jeng AY, Lin TH, Zheng W, Dole WP. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of LCZ696, a novel dual-acting angiotensin receptor-neprilysin inhibitor (ARNi). J Clin Pharmacol. 2010 Apr;50(4):401-14. doi: 10.1177/0091270009343932. Epub 2009 Nov 23. PMID: 19934029.
[12]Langenickel T H , Dole W P . Angiotensin receptor-neprilysin inhibition with LCZ696: a novel approach for the treatment of heart failure[J]. Drug Discovery Today Therapeutic Strategies, 2012, 9(4):e131-e139.
[13]Kato J. Natriuretic peptides and neprilysin inhibition in hypertension and hypertensive organ damage. Peptides. 2020 Oct;132:170352. doi: 10.1016/j.peptides.2020.170352. Epub 2020 Jun 28. PMID: 32610060.
[14]De Vecchis R , Ariano C . Vasodilatory Properties of Sacubitril/Valsartan Explored in Hypertensives Aged Over 55 Years: A Meta-Analysis[J]. High Blood Pressure & Cardiovascular Prevention, 2019.
[15]中国医师协会胸痛专业委员会，等. 急性心肌梗死后心室重构防治专家共识. 中国心血管病杂志（网络版）. 2020,3:1-7
[16]Azevedo PS, Polegato BF, Minicucci MF, Paiva SA, Zornoff LA. Cardiac Remodeling: Concepts, Clinical Impact, Pathophysiological Mechanisms and Pharmacologic Treatment. Arq Bras Cardiol. 2016 Jan;106(1):62-9. doi: 10.5935/abc.20160005. Epub 2015 Dec 8. PMID: 26647721; PMCID: PMC4728597.
[17]Weir RA, McMurray JJ, Velazquez EJ. Epidemiology of heart failure and left ventricular systolic dysfunction after acute myocardial infarction: prevalence, clinical characteristics, and prognostic importance. Am J Cardiol. 2006 May 22;97(10A):13F-25F. doi: 10.1016/j.amjcard.2006.03.005. Epub 2006 Apr 21. PMID: 16698331.
[18]Bolognese L, Neskovic AN, Parodi G, Cerisano G, Buonamici P, Santoro GM, Antoniucci D. Left ventricular remodeling after primary coronary angioplasty: patterns of left ventricular dilation and long-term prognostic implications. Circulation. 2002 Oct 29;106(18):2351-7. doi: 10.1161/01.cir.0000036014.90197.fa. PMID: 12403666..
[19]Desai A, et al Presented at ESC Congress Paris 2019
[20]JanuzziJ, et al Presented at ESC Congress Paris 2019