淋巴瘤质子治疗的现状(四)：淋巴瘤质子治疗与光子放疗的迟发效应生物信息学比较
淋巴瘤是全球最常见的血液恶性肿瘤，联合放化疗对于多数淋巴瘤患者来说是一线治疗方式，70%~80%的患者在治疗后拥有较长的生存期，但大量患者在治疗多年后会出现治疗相关的毒性反应。危及器官(尤其是心脏、肺和乳腺)受到的多余照射剂量在治疗后数十年内可能导致心血管事件和继发恶性肿瘤发生风险升高，因此，尽量减小危及器官的照射剂量对于避免发生长期并发症至关重要。质子治疗由于其独特的物理学特性，能够更好地保护危及器官并减少毒性反应，尤其对于接受纵隔照射的患者来说。
日前，来自意大利都灵大学、丹麦哥本哈根大学以及美国新泽西Rutgers癌症中心的研究人员回顾了质子治疗的物理学特性及其在淋巴瘤治疗中的应用基础，介绍了现有的临床数据，讨论了限制质子治疗应用的潜在不确定性，并总结了比较质子治疗与光子放疗晚期并发症发生风险的剂量学研究。原文发表于《OncoTargets and Therapy》杂志上。前三期与大家分享了当前淋巴瘤的质子治疗技术、临床证据及潜在不确定性，详情请见《淋巴瘤质子治疗的现状(一)：淋巴瘤的质子治疗技术》、《淋巴瘤质子治疗的现状(二)：淋巴瘤质子治疗的临床证据》、《淋巴瘤质子治疗的现状(三)：淋巴瘤质子治疗的潜在不确定性》。本期为大家带来淋巴瘤质子治疗与光子放疗的迟发效应生物信息学比较。点击“阅读原文”或联系质子中国小编(微信号：ProtonCN)获取全文。
淋巴瘤质子治疗与光子放疗的迟发效应生物信息学比较
在目前的放疗中，不同的放疗技术通过不同的照射剂量空间分布加以分类。在淋巴瘤的治疗中，由于照射野范围和肿瘤解剖部位的个体差异，接受相同放疗方式患者的正常组织暴露情况存在很大差异。此外，迟发毒性反应通常在治疗后数十年内出现；因此，目前文献的数据只能代表既往应用的治疗方案，不应外推至当前的患者治疗中。事实上，可通过治疗计划的剂量比较以及模型研究制定理想的治疗策略。
目前共有14项研究评估了受累淋巴结/靶区质子治疗与光子放疗在淋巴瘤治疗中的危及器官暴露情况。在这些研究中，质子治疗技术包括被动散射技术(6项)和笔形束扫描技术(7项)；光子放疗技术包括前后—后前照射野3D适形放疗(3DCRT, 12项)、光子调强放疗(IMRT, 7项)、容积弧形放疗(VMAT, 5项)以及螺旋断层放疗(Tomo, 2项)。3项近期的研究还比较了深吸气屏气(DIBH)在质子治疗与IMRT中的患者获益情况。
需要注意的是，发表论文需要谨慎考虑以下几点：1)患者数量：患者总数、霍奇金淋巴瘤与非霍奇金淋巴瘤患者的比例、儿童与成年患者的比例、临床分期、原发与复发患者的比例；2)靶区的部位以及如何定义靶区：上纵隔或下纵隔、原发灶与化疗后的残留灶；3)是否提供光子放疗计划的照射野设置、优化优先级与治疗计划评估的信息？4)文章作者是否拥有质子治疗计划制定经验？是否考虑到了鲁棒性及剂量与射程的不确定性？在上述14项研究中，3项研究纳入了霍奇金淋巴瘤与非霍奇金淋巴瘤患者，只有1项研究纳入了儿童患者，3项研究涵盖了原发和复发淋巴瘤患者，5项研究的机构未配备质子治疗设备，2项研究提供的临床信息较为有限。此外，2项研究中的靶区体积为化疗后的残留灶，与INRT/ISRT的概念不符。尽管研究报道了纵隔淋巴瘤患者的胸部危及器官剂量，但鉴于上述考虑，报告的绝对剂量仍存在较大不确定性。
对于原发性纵隔I~II期霍奇金淋巴瘤，当前的临床数据具有较高的鲁棒性。在自由呼吸(FB)情况下，质子治疗相较于3DCRT和现代放疗技术可降低心脏、肺和女性乳腺的平均剂量。应用深吸气屏气的现代放疗技术的心脏平均剂量更低，肺剂量与质子治疗相当，女性乳腺的照射剂量高于质子治疗；这是由于旋转治疗的低剂量浴和/或在大多数治疗计划的剂量比较中，质子治疗计划将女性乳腺剂量列为最高优先级。当质子治疗与深吸气屏气技术联合应用时，可进一步降低危及器官的照射剂量，尤其是心脏的平均剂量。需要注意的是，这种比较并未考虑不同研究中高剂量和低剂量分布的差异——这在选择理想的治疗计划时同样重要。
现代放疗诱导的迟发毒性反应风险可通过正常组织并发症概率(NTCP)模型进行预测，此模型根据照射剂量预估某一特定临床终点出现并发症的概率。对于受累淋巴结放疗(involved-node RT, INRT)/受累部位放疗(involved-site RT, ISRT)，目前只有丹麦哥本哈根大学于2017年发表的一篇NTCP模型的文献，而维也纳医科大学的研究人员计算了儿童患者的器官等值剂量(organ equivalent dose)用以测量吸收剂量的生物学效应。目前已发表了大量淋巴瘤光子放疗NTCP模型的文献，并且可用于计算质子治疗剂量获益的临床价值。在丹麦哥本哈根大学开展的质子治疗NTCP模型研究中，由放疗迟发毒性反应(心衰、心肌梗死、瓣膜性心脏病、肺癌及乳腺癌)导致的预期寿命减少可通过生命损失年(Life Years Lost, LYL)进行定量估算，其中考虑到了接受放疗时的年龄、性别以及个体迟发毒性反应的预后。结果显示，现代放疗伴自由呼吸技术(FB-mRT)、质子治疗伴自由呼吸技术(FB-PT)、现代放疗伴深吸气屏气技术(DIBH-mRT)以及质子治疗伴深吸气屏气技术(DIBH-PT)的生命损失年分别为2.1、1.3、0.9及0.7，并且生命损失年主要与肺癌和瓣膜疾病的死亡风险相关。此外，FB-PT与DIBH-mRT，以及FB-PT与DIBH-PT的生命损失年无显著差异。需要再次强调的是，模型研究与治疗计划剂量比较研究一样，受同样的不确定性的限制，同时也受到模型条件固有的简化特性(inherent simplifications)限制。
质子治疗是一种先进放疗方式，与光子放疗相比，可显著减少淋巴瘤患者危及器官的照射剂量及迟发毒性反应，尤其是对于纵隔受累的淋巴瘤患者。但质子治疗的潜在获益存在不确定性，并与性别、年龄及疾病情况等个体化因素相关，在进行逐个病例精准分析时应考虑这些因素。鉴于质子治疗中心的数量相对有限、相较于光子放疗的额外费用、最新的临床数据缺乏以及其他有待解决的问题(如生物学效应及物理学特性)，应在获得理想照射野覆盖情况时将质子治疗用于淋巴瘤的治疗。最后，通过适当的治疗计划比较进行谨慎的质子治疗患者选择是进一步优化血液肿瘤放疗的重要步骤，同时也可使血液肿瘤的放疗更加安全。（质子中国 编译报道）