间皮瘤的放射治疗具有挑战性是因为正常组织的毒性反应限制了可以安全递送至胸膜表面的照射剂量，尤其是对侧肺部的照射剂量。质子治疗的物理特性使得它无论在肺切除术后还是肺完整的情况下进行胸膜放射治疗均能更好地保护正常组织。与光子放疗相比，质子治疗对对侧肺部、心脏、肝脏、肾脏和胃的照射剂量均显著减少。然而在治疗过程中，胸腔的组织异质性、器官运动以及潜在的解剖结构变化都对质子治疗的最佳照射提出了挑战。
日前，《Practical Radiation Oncology》杂志发表《间皮瘤质子治疗共识》，共识由国际离子治疗联合会(PTCOG)胸部委员会编写。该共识可用于指导临床实践、保险赔付和未来相关研究。点击“阅读原文”或联系质子中国小编(微信号：ProtonCN)获取全文。本期为大家带来间皮瘤的治疗概况、质子治疗的原理和临床数据。
间皮瘤是一种罕见的恶性肿瘤，预后较差，中位生存期约1年。最常用的治疗方案包括化疗和/或免疫治疗、手术、放射治疗单独或联合使用。治疗取决于多个临床因素，包括病情严重程度、临床表现、基本肺功能和肿瘤组织学分期等。目前，间皮瘤的最佳治疗方案尚存争议。间皮瘤的手术治疗包括胸膜外全肺切除术(EPP)和扩大胸膜切除术/剥脱术(extended pleurectomy and decortication, P/D)。间皮瘤的放疗主要包括：1)EPP后的半胸腔放疗，2)患侧肺完整的半胸腔放疗，3)视需要对重点区域进行的姑息性放疗，4)对手术部位进行的预防性放疗。无论患侧肺是否完整，肺部照射剂量是放疗毒性反应的决定因素之一。早期临床经验显示，EPP后接受光子调强放疗(IMRT)的患者，致命性肺炎的发生率高达46%，因此，需要严格限制对对侧肺部的照射剂量，以降低高级别放射性肺炎的发生率。与光子放疗相比，质子治疗间皮瘤可以显著减少对侧肺部的照射剂量(对侧肺部的平均剂量通常<1.5 Gy，V5Gy<10％)，而对侧肺部的高照射剂量与间皮瘤治疗的死亡率和发病率有关；EPP和P/D后进行质子治疗，对心脏、肝脏和肾脏的平均照射剂量减少了一半以上。在P/D后，由于质子在低密度肺组织内的阻止本领很低，因此对患侧肺部的照射剂量与光子放疗相似。尽管尚无关于质子治疗和光子放疗间皮瘤高水平临床数据的比较，但质子治疗(尤其是质子调强治疗，IMPT)具有明显的剂量学优势，加上间皮瘤放疗中与正常组织照射剂量相关的高死亡率/发病风险，因此，放疗应优先考虑IMPT，并由经验丰富的多学科团队进行治疗。
患者EPP后的IMPT计划(左上图)和IMRT计划(右上图)的剂量学比较，以及IMPT计划(实线，下图)和IMRT计划(虚线，下图)相应的剂量体积直方图(DVH)。当使用质子治疗间皮瘤时，必须密切注意射程的不确定性、器官运动、解剖结构和质子束路径的组织组成的变化以及图像引导的局限性。间皮瘤的质子治疗应优先在具有专业知识的大型质子治疗中心进行。
虽然关于间皮瘤质子治疗预后的临床数据有限，但早期报道已显示良好的毒性反应和疾病控制情况。华盛顿大学报告了3例间皮瘤患者EPP后接受半胸膜质子治疗的情况。3例患者在EPP之前接受新辅助药物顺铂/培美曲塞治疗。质子治疗照射剂量达66 Gy，患者治疗耐受性良好，未发生放射性肺炎。3例患者接受半胸腔质子治疗，照射剂量为54 Gy，患者对侧肺部的平均照射剂量分别为0.3 Gy、0.7 Gy和1.5 Gy，其中1例患者接受60 Gy增强照射，另1例患者接受66 Gy的增强照射。
宾夕法尼亚大学报告了16例质子治疗不可切除间皮瘤的经验。患者主要为男性(81％)，上皮型间皮瘤占82％，III-IV期间皮瘤占94％。患者接受质子治疗的中位年龄为69.8岁，接受质子治疗的中位时间为间皮瘤诊断后的11.1个月(3.5~69.3个月)。所有患者在质子治疗前(n=15)或同时(n=1)接受培美曲塞加顺铂或卡铂治疗。8例患者在保留肺的根治性胸膜切除术后接受质子治疗作为辅助治疗，8例肿瘤较大(不包括整个胸膜表面)的患者在系统治疗后病情出现进展，其后接受质子治疗，其中1例患者在治疗初始即接受质子治疗同步化疗。
质子治疗的中位照射剂量为每日2.0 Gy(CGE)，总剂量51.75 Gy(CGE)(50.0~75.0 Gy/1.8~2.5 Gy)。质子治疗完成后中位随访时间>5个月，所有患者在整个随访期病情均得到持久的局部控制。在国际肺癌研究协会第16届世界肺癌大会上进行大会报道时，该队列的中位总生存期尚未出现，并且没有患者出现≥3级的急性或迟发性毒性反应。在17个质子治疗过程中，急性2级毒性反应包括放射性皮炎(n=8)、吞咽困难/食管炎(n=4)、食欲不振(n=3)、疲劳(n=2)和咳嗽(n=1)。迟发性2级毒性反应包括放射性肺炎，仅1例患者(6％)出现。总体而言，从质子治疗开始到结束，患者的ECOG性能评分(中位：1.2~0.9)均得到改善。
随后，宾夕法尼亚大学的研究人员报告了10例接受质子治疗的间皮瘤患者，中位照射剂量为55.0 CGE/1.8~2.0 CGE(范围为50~75 CGE，其中8例为辅助治疗，2例为P/D术后的挽救性治疗(n=2)。患者主要为男性(90％)，均为上皮型间皮瘤和III~IV期间皮瘤。患者2年局部控制率为90％，远处和局部失败率分别为50％和30％。质子治疗完成后，患者中位生存期为19.5个月(诊断后30.3个月)，无患者发生≥2级急性或迟发性毒性反应。患者未发生严重的毒性反应，这对治疗而言十分重要。
MD安德森癌症中心的研究人员报告了使用IMPT治疗4例肺完整的间皮瘤患者的经验，结果表明IMPT安全可行。与IMRT计划相比，IMPT计划对正常组织的照射剂量更低，尤其是心脏和对侧肺部。
马里兰大学的研究人员报告了10例接受全胸腔(whole pleural, WP)IMPT治疗肺完整的恶性胸膜间皮瘤患者(MPM)。全胸腔中位照射剂量为45 Gy(45.0~50.4 Gy/1.8~2.0 Gy)，中位总剂量为54 Gy(50.0~60.0 Gy/1.8~2.4 Gy)。中位随访时间为6.5个月，患者耐受良好，仅2例患者发生3级肺炎(20％)，未发生其它严重毒性反应(≥3级)。患者6个月的局部控制率为87.5％(95％CI：76 ~99)，无进展生存率为31％(95％CI：14~48)，总生存率为64.3％(95％CI：48 ~81)。接下来，小编将为大家带来间皮瘤质子治疗的最佳实践建议和总体建议，敬请期待。(质子中国 编译报道)参考文献：Zeng J, Badiyan SN, Garces YI, Wong T, Zhang X, Simone CB2nd, Chang JY, Knopf AC, Mori S, Iwata H, Meijers A, Li H, Bues M, Liu W, Schild SE, Rengan R, On behalf of the International Particle Therapy Co-operative Group (PTCOG) Thoracic Subcommittee, Consensus Statement on Proton Therapy in Mesothelioma, Practical Radiation Oncology (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.prro.2020.05.004.
