肿瘤相关巨噬细胞研究进展
肿瘤微环境中，免疫细胞的浸润活化是大多数肿瘤恶化的标志之一。肿瘤相关巨噬细胞
（Tumor-Associated Macrophages，TAMs）作为众多肿瘤浸润免疫细胞中最重要的亚群之一，
在免疫系统和肿瘤细胞的相互作用过程中发挥着至关重要的作用。肿瘤相关巨噬细胞是实体
肿瘤中大量存在的一种免疫细胞，在大多数人类肿瘤中，肿瘤相关巨噬细胞的浸润及其相
关基因的表达上调严重影响肿瘤的预后和治疗效果。本文将对肿瘤相关巨噬细胞的促肿瘤功能、肿瘤相关巨噬细胞功能的调控以及针对肿瘤相关巨噬细胞的肿瘤免疫治疗进展加以综述。
1. 肿瘤相关巨噬细胞的促肿瘤功能：
有研究表明，巨噬细胞吞噬了凋亡的肿瘤细胞之后，肿瘤细胞 DNA 被并入巨噬细胞的细胞核中，这些巨噬细胞会受到肿瘤细胞 DNA 的影响，并转变成具有致瘤能力的类似于肿瘤干细胞的细胞，但在这类细胞的表面，仍含有巨噬细胞标记。研究人员把这类受到肿瘤细胞 DNA影响而获得肿瘤干细胞样特性的巨噬细胞，称之为 Tumacrophage4。肿瘤相关巨噬细胞可以大量分泌促血管新生因子，如血管内皮生长因子 VEGF，后者促进肿瘤的血管生成和血源性细胞转移过程，从而可以通过免疫和非免疫过程促进肿瘤的生长。此外，肿瘤相关巨噬细胞可以通过抑制抗肿瘤免疫反应达到促进肿瘤发生、发展的效果。如肿瘤相关巨噬细胞产生免疫抑制因子 IL-10、TGFβ、PGE2 等，其中 IL-10 通过抑制化疗药物的抗肿瘤免疫反应从而显著降低抗肿瘤治疗效果。在前列腺癌中，较高的肿瘤相关巨噬细胞浸润预测总体生存率较差，但无生化复发或无复发生存；相反，巨噬细胞清道夫受体 1 的水平升高与无复发生存率更高有关。
华盛顿大学的研究者发现，在胰腺癌小鼠模型肿瘤相关巨噬细胞来源于单核细胞和胚胎
巨噬细胞。肿瘤相关巨噬细胞分型与血液中的单核细胞并无相关性；损伤血液中的单核细胞
并不会影响胰腺癌的进展。胚胎来源的巨噬细胞在胰腺癌进展过程中不断扩增；这种扩增是
在肿瘤间质内进行的，会影响间质重塑的蛋白质，且胰腺癌组织内的 TAM 与胚胎来源的巨噬细胞更为相像。这一发现揭示在胰腺癌中不同来源的巨噬细胞的作用，血液中的巨噬细胞在免疫应激中起着重要的作用，而胚胎来源的巨噬细胞在间质的重塑中起着重要的作用。
TAMs 可通过调控肿瘤细胞代谢以促进肿瘤生长，TAMs 通过分泌 IL-6 诱导了胶质瘤细胞中 3-磷酸肌醇依赖的蛋白激酶 1（PDPK1）介导的 PGK1 磷酸化来调节 PGK1 催化反应的方向，从而增强了胶质瘤细胞的糖酵解、细胞增殖，并最终促进了肿瘤的恶性进展。
胶质母细胞瘤瘤组织中 TAMs 大量分泌 pleiotrophin（PTN）蛋白，而胶质母细胞瘤的
肿瘤干细胞（CSC）存在大量它的受体 PTPRZ1，二者结合能激活一系列信号通路，产生 CSC
并维持其恶性行为，促进肿瘤生长和进展，导致患者死亡率增高；这一发现揭示了 TAM 旁分泌所形成的特殊免疫微环境对 CSC 始动胶质瘤恶性行为的促进作用。
由乳腺干细胞产生的信号分子 Dll1 激活巨噬细胞中的信号来维持乳腺干细胞。这些乳腺干细胞和巨噬细胞的存活和功能是相互依赖的，而且它们通过这些细胞信号传导系统进行通信。这种发生在乳腺干细胞微环境中的'Notch-Wnt 交谈'对乳腺发育是至关重要的。这种
交谈可能对乳腺癌产生影响，这是因为这些信号传导通路的活性在乳腺癌中是异常增加的。
2. 肿瘤相关巨噬细胞功能的调控：
大多数情况下，肿瘤相关巨噬细胞主要来自于血液中的单核细胞，通过 CCL2 趋化因子
被招募到肿瘤组织周围 。近期研究发现，肿瘤巨噬细胞的主要来源是 CCR2+单核细胞，占CD45+细胞的 40%。在迁移到肿瘤病灶的过程中，单核细胞会发生一系列变化，在到达不同组织的肿瘤后，形成的 TAMs 在表型和功能上也各不相同，调控这一过程的信号主要来自于肿瘤和组织两部分。其中，组织中免疫细胞来源的促炎因子至关重要，它们可以通过驯化肿瘤相关巨噬细胞来促进肿瘤发展。例如肿瘤相关巨噬细胞产生的 IFN-γ 可以上调免疫抑制酶 NOS2 和 IDO 的表达，达到免疫抑制的效果，进而促进肿瘤发生。此外，肾细胞癌病人体内的促炎因子 IL-1β 也能赋予单核细胞促肿瘤的功能，达到促肿瘤的效果。肿瘤细胞代谢产生的信号也能直接调控肿瘤相关巨噬细胞的功能，肿瘤微环境中存在大量乳酸，这些乳酸诱上调了肿瘤相关巨噬细胞细胞中促肿瘤基因 Vegf 和 Arg1 的表达 。唑来膦酸（ZOL）已被用作乳腺癌的辅助治疗，研究发现 ZOL 可能通过诱导促肿瘤巨噬细胞向抗肿瘤表型转化，从而抑制乳腺癌的发生发展 。
3. 针对肿瘤相关巨噬细胞的肿瘤免疫治疗：
大量证据表明肿瘤相关巨噬细胞的数量和功能直接影响抗肿瘤的治疗效果。近年来，
临床和基础研究一直致力于通过调节肿瘤相关巨噬细胞的功能，达到抗肿瘤的目的。例如，
肿瘤相关巨噬细胞是肿瘤微环境中 IL-10 的主要来源，在小鼠乳腺癌模型中抑制 IL-10 信号通路，可以显著提高化疗的疗效，这些 IL-10 通过阻断抗原递呈细胞产生 IL-12 的能力，进而抑制了随后的抗肿瘤 CD8+ T 细胞反应。此外，通过基因改造的造血干细胞可以促进肿瘤相关巨噬细胞中促炎因子 IFN-α 的表达，最终抑制了小鼠乳腺癌的发生发展。此外，还有研究发现，抗血管生成疗法诱导的低氧可以诱导肿瘤“干细胞”抗性，因为抗血管生成疗法产生并且限制了治疗效果。抗血管生成疗法的抗性和诱导肿瘤干细胞可能由促血管生成肿瘤相关巨噬细胞（TAM）介导。
外泌体中包含有广泛的功能性 mRNA、miRNA 和蛋白质，外泌体通过转移这些遗传物质和蛋白质，在肿瘤微环境免疫细胞与肿瘤细胞的相互作用中起到重要的通讯作用。来源于肿瘤细胞的外泌体通过肿瘤与周围基质组织之间的通讯，激活增殖和血管生成途径、启动转移前微环境的形成以及抑制免疫来促成癌症的发展。
研究发现，TAMs 可以通过分泌外泌体，将 miRNAs 传递给肿瘤细胞，诱导肿瘤细胞产生耐药性。TAMs 衍生的外泌体，通过转移 miR-365，在体内和体外均能显著降低胰腺导管腺癌对吉西他滨的敏感性。
此外，胰腺癌细胞来源的外泌体在缺氧微环境中表达 miR-301a-3p，并且可以通过
PTEN/PI3K 信号通路极化巨噬细胞。巨噬细胞的极化导致体外和体内胰腺癌细胞的转移潜能
增强。因此，靶向外泌体 miRNA 可能会为肿瘤提供潜在的诊断和治疗策略。
除了 miRNA，也有研究发现 TAMs 来源的外泌体能够向胃癌细胞传递功能性蛋白载脂蛋白 E（APOE），激活 PI3K-AKT 通路，诱导了胃癌细胞上皮细胞间充质转化（EMT）和细胞骨架重排，促进胃癌细胞转移 。
除了靶向外泌体，针对各种分子开关、衍生蛋白等的免疫治疗也相继取得研究成果。PI3Kγ是一个可以通过关闭 TAM 免疫调节活性消除 TAM 免疫抑制功能的分子开关。研究发现PI3Kγ失活的巨噬细胞会高表达主要组织相容性复合物（MHC）Ⅱ类分子及如白介素 12（IL-12）的炎前细胞因子，同时低表达免疫抑制分子 IL-10、精氨酸酶等。在一系列肿瘤
模型中，抑制 TAMs 的 PI3Kγ活性可以激活适应性免疫、增强细胞毒性 T 淋巴细胞的招募及活性，从而显著抑制癌细胞生长及转移。这些结果表明靶向 TAMs 的 PI3Kγ抑制剂可能可以显著增强免疫治疗疗效。
靶向巨噬细胞衍生的颗粒蛋白能够改善或恢复胰腺癌中 T 细胞的浸润和细胞毒性功能，可作为一种潜在的抗肿瘤治疗策略。
研究人员设计出一种抑制剂 AK750，它不仅能抑制巨噬细胞接受癌细胞给与的巨噬细胞
集落刺激因子（MSF），又能阻止癌细胞释放 CD47 蛋白，让它无法对巨噬细胞说出“别吃我”。在注射 AK750 的小鼠中，无论是黑色素瘤还是乳腺癌，肿瘤细胞的生长都得到了明显的抑制。
由此可见，肿瘤相关巨噬细胞的促肿瘤功能是大多数实体肿瘤生长和转移的关键，因此， 如何通过抑制肿瘤相关巨噬细胞的促肿瘤功能，使之从促肿瘤变为帮助抗肿瘤将是未来肿瘤
免疫治疗策略的重点。
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