PD-L1 表达 80%，免疫治疗后仍快速进展！这个患者的最佳治疗方案是什么？
近日，《肺癌》（Lung Cancer）杂志发表 1 例 ⅢB 期不可切除 MET 14 外显子（METex14）突变非小细胞肺癌（NSCLC）病例，患者按照 PACIFIC 模式使用度伐利尤单抗巩固治疗后出现快速进展。我们来看看病例带来的启发，并把 METex14 突变 NSCLC 的治疗做一梳理。
83 岁不吸烟女性因咯血入院，CT 示右上肺肿物伴纵隔和肺门淋巴结肿大，气管镜病理示低分化腺癌，PD-L1 表达 80%，EGFR/ALK 阴性。诊断为 cT4pN2 cM0，ⅢB 期肺腺癌。
患者接受培美曲塞 顺铂联合同步放疗，之后使用度伐利尤单抗巩固治疗，过程中评效部分缓解（PR）。期间检测发现具有 METex14 剪切点异常（3028 1 G>C）。
度伐利尤单抗治疗 5 个月后，患者出现血尿，腹痛，恶心，CT 示小肠、腹壁、膀胱多发肿物，胸部淋巴结增大，胸水。膀胱及小肠肿物病理考虑 NSCLC 转移。
之后患者接受克唑替尼治疗，评效为部分缓解（PR），获益时间达到 8 个月。
NSCLC 中的 MET 异常包括 MET 过表达，MET 扩增，METex14 突变等。2005 年首次发现 METex14 突变是 NSCLC 的确切驱动因素。腺癌中 METex14 突变发生率为 2%～3%，肉瘤样癌等其他亚型中发生率可达到 5%～22%。
METex14 是独立预后因素，和无 MET 突变患者相比生存期更差。
综合既往研究来看，METex14 突变肺癌 PD-L1 表达水平较高，而肿瘤突变负荷（TMB）较低。但是即便是 PD-L1 高表达和高 TMB 患者似乎也不能获益于免疫治疗。
大型回顾性研究 IMMUNOTARGET 研究中收集了 36 例 MET 异常患者数据，其中包括 23 例 METex14 突变患者。结果发现 MET 异常患者使用免疫治疗的客观反应率（ORR）16%，中位无进展生存期（PFS）3.4 个月，中位总生存（OS）18.4 个月。
一项研究纳入 147 例 METex14 突变癌患者，111 例可评估肿瘤中，PD-L1 表达为 0，1%～49%，≥ 50% 的患者比例分别是 37%，22% 和 41%。中位 TMB 低于未选择 NSCLC，两个队列的 METex14 突变患者和未选择患者的 TMB 分别是 3.8 vs 5.7 mut/Mb 和 7.3 vs 11.8 mut/Mb。PD-L1 表达和 TMB 无关。其中 24 例患者使用免疫治疗疗效可评估，ORR 为 17%，中位 PFS 仅为 1.9 个月。PD-L1 ≥ 50% 或高 TMB 也没有富集反应更佳的患者。
1. 克唑替尼
克唑替尼属于Ⅰa 型 MET 抑制剂。PROFILE 1001 研究中，METex14 患者接受克唑替尼的 ORR 是 35%，中位反应持续时间（DoR）9.1 个月，中位 PFS 7.3 个月，推测中位 OS 20.5 个月。2018 年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准克唑替尼用于 METex14 突变 NSCLC 的治疗。
2. Capmatinib
Capmatinib 属于Ⅰb 型 MET 抑制剂，对 MET 的选择性更强。GEOMETRY mono-1 研究中，60 例接受 Capmatinib 作为二/三线治疗的患者 ORR 40.6%，中位 DoR 9.72 个月，中位 PFS 5.42 个月，中位 OS 13.6 个月。27 例接受 Capmatinib 作为一线治疗的患者 ORR 67.9%，中位 DoR 11.14 个月，中位 PFS 9.69 个月，中位 OS 20.8 个月。因此，Capmatinib 在美国和日本获批用于 METex14 突变 NSCLC。
3. Tepotinib
Tepotinib 属于Ⅰb 型 MET 抑制剂。2 期 VISION 研究中，60 例组织活检阳性患者接受 Tepotinib 治疗，独立委员会（IRC）评估 ORR 50.0%，中位 DoR 15.7 个月，中位 PFS 11.0 个月，并具有良好的脑活性。Tepotinib 已被美国 FDA 批准用于 METex14 NSCLC 患者的治疗。
4. 赛沃替尼
赛沃替尼属于Ⅰb 型 MET 抑制剂。61 例化疗失败或不适合化疗的肉瘤样癌或其他类型 NSCLC 患者接受赛沃替尼治疗，IRC 评估的 ORR 49.2%，中位 DoR 9.6 个月。
其中 20 例肉瘤样癌患者 ORR 50.0%，中位 DoR 未达到（NR），中位 PFS 5.5 个月；41 例其他 NSCLC ORR 48.8%，中位 DoR 9.6 个月，中位 PFS 9.7 个月。初治患者 ORR 54.2%，DoR 6.8 个月，中位 PFS 5.6 个月；经治患者 ORR 46.0%，DoR NR，中位 PFS 13.8 个月。因此，赛沃替尼被中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于 METex14 突变 NSCLC 的治疗。
5. MET 抑制剂耐药机制
一项研究 36 对使用 MET 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）前后的 METex14 突变病例配对标本进行检测，发现 MET TKI 的获得性耐药制剂包括二次 MET 突变（25%），MET 扩增（8%），以及 EGFR/ERBB2 活化，KRAS 扩增和 PI3K 突变。
因此，MET TKI 的耐药机制可分为靶内异常和靶外异常两大类。靶内异常变包括 MET 扩增和 MET 二次突变，靶外异常包括 EGFR 扩增，BRAF 扩增，KRAS 扩增或突变等旁路机制。
1. 转移性 NSCLC
对于转移性 NSCLC，NCCN 指南推荐 MET 抑制剂用于 METex14 突变患者的一线或后续治疗。首选Ⅰb 型 MET 抑制剂，而克唑替尼在某些情境下也可使用。
含铂双药化疗是「无差别」的治疗方式，也可作为 METex14 突变患者的选择。
而大多数研究显示免疫治疗疗效不佳，因此不是前线治疗首选。然而结论也存在争议。
今年世界肺癌大会（WCLC）上一项研究显示和初始接受免疫治疗的患者相比，初始接受 TKI 治疗的 METex14 突变患者 OS 更短（13.6 个月 vs 48.3 个月）。然而研究中最常用的 TKI 为克唑替尼，Ⅰb 型 MET 抑制剂和免疫治疗的优劣比较还不清楚。
另外在序贯使用免疫治疗和 TKI 时，应注意不良事件（AE）发生率增加。在上述 WCLC 研究中，85.7% 序贯使用免疫治疗和 TKI 治疗患者发生了 ≥ 3 级 AE。
2. Ⅲ期 NSCLC
上述治疗策略是针对转移性 NSCLC。再回到开始的病例，不可切除Ⅲ期疾病的治疗就更为复杂，是按照 PACIFIC 模式进行化放疗后免疫巩固，还是使用 TKI 治疗依旧没有定论。
在该病例中，尽管患者具有 PD-L1 高表达，但是度伐利尤单抗巩固获益的时间只有 5 个月，和 PACIFIC 研究中的对照组类似。所以，驱动基因阳性Ⅲ期 NSCLC 患者的治疗是目前需要厘清的问题。
3 期 LAURA 研究正在研究化放疗后奥希替尼的疗效。2 期 NAUTIKA1 研究将评估 TKI 新辅助治疗在 ALK，ROS1，NTRK，BRAF V600 或 RET 阳性可切除肺癌中的作用。也许这些研究的结果将会为早中期 METex14 突变 NSCLC 患者的治疗带来参考。
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