兴盟生物创始人曹一孚：内外一诚，终能长久

“他是华人大分子药物制造领域的宗师和活化石级别的存在”——这是我收到的推荐人对受访者最简单、也最耀眼的评语。
我随即百度搜索“曹一孚”这个名字，除了与他相关的公司信息之外，没有查到任何个人接受采访的信息。
“您是......一直与媒体保持距离吗？”我停顿了一下，继续问。
“我喜欢踏踏实实做事，不太喜欢追求曝光率，尽管企业有时也需要。这次主要是看到礼进生物创始人王结义先生的访谈录......我们与礼进生物有合作，我跟王博也很熟悉，你能够既专业又准确地理解和表达受访者的想法，很难得，所以我决定接受你的采访。”
曹一孚：美国密西根大学化工专业博士，兴盟生物创始人兼CEO。曾供职于强生、MedImmune、Aeras等多家海外生物医药企业；在生物制药研发和制造领域拥有超过25年的行业经验，直接参与负责8个生物大分子药物生产基地，涉及24个临床试验药物和4个上市药物的生产；精通细培养、生物反应器流程设计、蛋白质纯化、工艺放大及cGMP生产。现任美国密歇根大学生物化学工程特聘教授。
兴盟生物专注于研发及生产针对恶性肿瘤、过敏性疾病、传染性疾病、自身免疫性疾病等治疗领域的创新单克隆抗体药物与生物类似药。
「我一直对工业界有兴趣，从未考虑过在学术界发展」
曹一孚在台湾出生、长大。1982年在台湾东海大学毕业后，服了两年兵役。“我是预备军官，根据抽签确定去哪里服兵役，我就到了澎湖陆军步兵野战部队，当了排长，要带兵。从大学直接到军队，那段特殊的经历，让我学习到领导力、团队建设能力等宝贵的实战经验。”
结束兵役刚十天，曹一孚就赴美国密西根大学化工系就读硕士、博士，四年后在美国开始生物医药科技领域的职业生涯。2007年他被母校密西根大学特聘为教授，直到现在，一直保持着每学期讲授两堂专题课，分享他在生物医药工业界的丰富经验。
“我一直对工业界有兴趣，从来没有考虑过在学术界发展。”1988年博士毕业后，曹一孚想去药企工作，第一份工作就进入强生——当时全球最大的Healthcare公司。
那时生物药刚刚兴起，强生要进行生物医药研发，第一个项目就是EPO（红细胞生成素合成药）。曹一孚主管细胞培养工艺，为EPO在波多黎各建立了商业化制造工厂，并参与建设了位于新泽西州的cGMP多功能重组蛋白生产工厂。
在强生工作四年，完成EPO生产建厂、产品上市后，曹一孚忽然发现部门没有其它重大项目可以做了，“当时感觉很失落”。经朋友介绍，他决定到小规模的生物技术公司MedImmune去发展。
1992年，曹一孚加入MedImmune。“当时公司总共100人左右，R&D功能也只有R还没有D。就像创业一样，工艺生产等很多方面都需要建立。”
曹一孚在MedImmune工作了十二年，作为工艺及生产副总裁（VP），他负责细胞培养和细菌发酵工艺、单克隆抗体和重组疫苗的临床用药生产。“我在MedImmune除负责工艺之外，还负责四个临床和商业化生产的生物制药工厂。那时我39岁，当时很少有中国人能在大药厂做到营运VP这样的职位。”
曹一孚任VP期间，MedImmune的人类乳头瘤病毒疫苗Cervarix成功转让给大型制药公司，呼吸道合胞病毒单抗Synagis和流感疫苗FluMist 也顺利通过FDA审核上市，创年营收15亿美元。他作为第一负责人，为Synagis在美国马里兰州建立了2500升和设计15000升的生物制药工厂，为FluMist 在加州建立了疫苗生产厂。
“我亲身经历了MedImmune从一个小公司逐渐成长为成熟的生物技术公司，这与我去强生时的感觉完全不同，因为强生什么都有，人才济济、资源充足。在当时MedImmune这样的小规模公司，我认为对一个人尤其专业方面的成长非常有利，当然挑战也更大。”
2004年，曹一孚离开MedImmune，最初的100人已经发展到3500人，当年的初创小公司已成为全球五大生物技术公司之一。2007年，MedImmune被AstraZeneca收购。
“我决定离开MedImmune时，其实面临人生的重要选择。一方面，我感觉自己在工艺生产领域能做的全都做到了，想尝试一些其他的事情。另一方面，我的父母、弟弟都在台北，我和太太及两个孩子在华盛顿地区，我总是跟家人说以后有时间多聚聚，实际上也就是一两年回一次台湾而已。那时我父母已经年迈，我很希望能回到中国工作，以便能多照顾在台北的父母。”
随后，曹一孚成立了咨询公司Bioprocess Consulting，当时接了一个很大的项目，由台湾政府出资2亿美元，计划在台湾建立亚洲最大规模的生物医药生产基地。但项目只进行了一年多，由于政府规划的改变而终止。
「当时只有一个念头，就是感觉慈善企业值得去做」
与此同时，曹一孚的一位医生好友正在为比尔·盖茨基金会旗下的Aeras公司做临床医学总监。盖茨基金会投资近5亿美元做TB（结核病）疫苗的研发，但Aeras在疫苗工艺生产方面非常弱，所以好友希望他能去帮忙。
Aeras是盖茨基金会投资的慈善企业，属于非盈利组织，宗旨非常明确——研发TB疫苗。
“我以前做单抗时动辄就是上万美金的售价，而一支TB疫苗的售价如果超过一美元就太贵了，因为需要用的人买不起。一般药厂没有兴趣也没有能力做这样的疫苗，这也是为什么比尔·盖茨基金会要做这件事。”
售价低并不意味着质量标准、工艺生产标准有丝毫的降低，如何把疫苗的成本控制在一美元以下？整个思维模式都会不一样，也将面临非常大的挑战。“我当时只有一个念头，就是感觉这件事非常有意义，值得去做。”
曹一孚决定加入Aeras，负责工艺开发、生产、质控和设施设计等细菌和病毒疫苗技术运营。
慈善是Aeras设立的宗旨，除此之外，Aeras的运作与通常的生物科技公司几乎没有差别。从产品研发、工艺生产到临床试验等等，流程与一般的生物技术公司一样，主要团队也都来自富有经验的工业界。
“决定加入这种非营利组织的人，还是要有一点做慈善事业的情怀。虽然都是做新药疫苗的研发，在薪水方面与市场化的公司也可以比肩，甚至更优厚，但是，在生物技术公司最具诱惑力的不是薪水，而是股份，这一部分肯定是要放弃的。并不是每个人都可以接受这样的条件，尤其对于业界经验丰富的高管而言，还是要有一些舍弃的。”
曹一孚在Aeras工作了七年。虽然有巨大资金的投入，临床试验、工艺生产也都没有问题，但最终TB疫苗因不够有效而没有成功。“在Aeras，我最深刻的体会是疫苗研发非常困难，这也引发我对新冠疫苗的思考。”
「我从晨兴创投的技术顾问，变成了兴盟生物的创始CEO」
虽然Aeras有完整的生物技术公司运营模式，但与MedImmune相比，曹一孚在Aeras的工作职责也只有MedImmune的1/4左右，这让他还有时间和精力兼做其他事。
2008年，在Aeras转为兼职的同时，曹一孚开始担任晨兴创投的技术顾问，指导帮助晨兴创投的生物公司进行大分子药物的产业化，一直持续至今。
“努力并持久做一件事情，才可能做出成绩来。如果在一个地方只是蜻蜓点水地工作一两年，看起来经历丰富，但每一项工作都不可能深入。只有深深的扎根，成果才会扎扎实实的出来。”
晨兴创投专注于投资创新科技公司，尤其是早期的创新项目。但一个好的投资者并不只是花时间和精力寻找投资机会，而是要设法帮助和推动创新者达到预期的目标，这也是投资者期待的结果。
被投资的生物医药创新公司，通常在早期研发阶段能力很强，但如何把早期项目推进到临床试验阶段就相对薄弱。曹一孚作为技术顾问，就是负责帮助这些创新公司把早期创新药推进到后期临床试验阶段。
2013年，晨兴创投为了更进一步帮助和推进生物医药创新项目，在北京投资建立了生物药工艺研发实验室，同时在深圳建立GMP中试车间，由曹一孚全权负责。后来，又决定在台北再建立一个临床前实验室。这三个分布在不同区域的实验室和中试车间，最终统一为兴盟生物，曹一孚也因此成为兴盟生物的创始CEO。
“为什么后来决定在台北做临床前研发呢？一是因为台北在生物化学方面的人才相当充沛；二是因为兴盟曾经计划在台湾上市，所以在台湾需要有一个实质运营的公司。但后来因为台湾生技股市不景气的原因，台湾上市计划被取消，但仍然继续在台北进行临床前研究。”
2016年，由于兴盟生物产品研发的迅速推进，必须考虑III期临床用药和产品上市的生产基地，而位于深圳的中试车间显然无法满足这一需求。“我们当时迫切需要建一个大的生物制药厂，于是就在全国范围内寻找适合的地方。”
最终，兴盟选择了苏州工业园区生物产业园的一栋楼，2017年初开始建设，年底就已完工。“我们把北京和深圳能够转移的人员和设备都搬到了苏州，关闭了北京和深圳的实验室和中试车间。这是公司成长的需要，以前深圳中试车间的产能只有2X130升，而苏州的工厂2X2000升的产能足以支撑商业化生产的需要。”
作为创业公司，兴盟生物在起步阶段资源比较丰富，但如何有效运作仍然充满挑战。“如果没有合适的产品，一切都是零。所以，定位做什么、产品从哪里来，才是决定企业成败的关键。”
宁静：产品是决定企业成败的关键，那么兴盟生物的产品管线、研发阶段是怎样布局的？
曹一孚：兴盟专注于研发及生产针对恶性肿瘤、过敏性疾病、传染性疾病、自身免疫性疾病等治疗领域的创新单克隆抗体药物与生物类似药，全部进行中外双报及国际多中心临床研究。
截至目前，在国内已有三个产品获得临床批件并已开展临床研究，包括用于狂犬病毒暴露后进行被动免疫治疗的单抗SYN023、用于治疗EGFR（epidermal growth factor receptor）过表达的转移性结直肠癌的单抗SYN004、用于治疗中重度过敏性支气管哮喘的奥马珠（Omalizumab）生物类似药单抗SYN008。这三个产品也同时在美国或澳大利亚进行临床试验。
另外，还有三个生物药准备进入I期临床试验，六个产品正在进行工艺研发。
在兴盟产品管线中，最成熟的是抗狂犬病单抗SYN023。2015年5月获得FDA许可，开始在美国开展I期临床试验，10月即获得美国“孤儿药”资格认定。2017年6月获得CFDA临床试验批件，在国内鼓励创新药研制的法规环境下，桥接了境外已完成的临床试验数据，在国内进行了简化的I+II期临床试验（桥接试验），目前正在中美两国开展III期临床试验。预计2022年首先在中国上市，随后在美国上市。SYN023有望成为全球第一个上市的抗狂犬病毒人源化组合抗体。
另外一个比较成熟的产品是首个哮喘靶向药物奥马珠的生物类似药SYN008，2016年9月已完成澳大利亚I期临床试验，同时获得了CFDA临床试验批件，准备今年在中国和欧盟同时进行III期临床试验。预计2023年在中国和欧盟上市。
宁静：在抗狂犬病方面，抗狂犬病单抗有什么优势？它与狂犬病疫苗有何关系？
曹一孚：狂犬疫苗是主动免疫制剂，需要机体的免疫系统对其产生良好的应答反应后才能发挥中和保护作用。疫苗注射后，一般需要7-10天甚至更久才能诱发机体产生足量的保护性抗体。也就是说如果被狂犬病毒含量高的动物咬伤，疫苗接种后，有可能机体来不及产生抗体或抗体产生量不足，病毒就已经延神经开始蔓延，最终导致死亡。
另外还有被动免疫制剂，即无需机体应答就能够对进入体内的狂犬病毒直接产生中和反应。其作用就是在狂犬疫苗诱导机体产生抗体之前，在病人的暴露部位立即提供中和抗体，进行被动保护，可以理解为被动免疫加主动治疗。
目前，被动免疫制剂在临床上主要使用狂犬病免疫球蛋白，但因其成本高且产量少，质量难以控制，血液制品总有潜在污染的风险，所以不能很好满足临床需求。
抗狂犬病单抗也是一种被动免疫制剂，具有和狂犬病免疫球蛋白一致或更优的中和效果。开发抗狂犬病毒单抗代替传统的人免疫球蛋白和免疫抗血清产品，是近年来国际研究的一个重要方向。WHO也推荐用单抗组合制剂代替狂犬病免疫球蛋白，以解决供应不足、潜在污染等问题。
兴盟自主研发的抗狂犬病单抗SYN023是一种重组抗狂犬病毒人源化单克隆抗体，由两株靶向狂犬病毒糖蛋白不同抗原表位的IgG1 单克隆抗体组合而成，能特异性中和狂犬病毒，抑制病毒对细胞的感染，起到被动免疫作用。SYN023已被证明可以中和来自中国的超过15种现今临床常见的狂犬病病毒分离株，以及来自北美和全球其它地区的35株狂犬毒株。
以前我在美国MedImmune工作时，做过一个产品叫Synagis,作用是预防呼吸道合胞病毒RSV的感染,也是从血清制品转换成单抗，非常成功。目前中国每年有大概1000万人受到狂犬病毒的威胁，如果能用单抗来取代血清制品，将会有大量病患受益。
从创新药角度看，SYN023将是第一个全球上市的抗狂犬组合单抗，完全由中国企业自主研发，我觉得意义非凡。
宁静：兴盟在早期产品管线中，布局生物类似药是如何考虑的？
曹一孚：每个公司在初创的时候，可把握的资源都不太一样。我们当时有工艺研发和中试生产的资源，当首先确定了创新药抗狂犬病毒单抗SYN023之后，我就着手接入其他社会资源，开始做生物类似药。
我们首先考虑做奥马珠单抗，当时还没有什么公司做。奥马珠单抗是一种重组的人源化单克隆抗体，是抗IgE靶向生物制剂，也是全球首个批准治疗中至重度哮喘的靶向治疗药物。2003年首次在全球上市，已在96个国家获得批准，包括美国、欧盟、日本等，2017年8月在中国获批，是中国治疗中至重度哮喘患者的首个生物制剂。
我们的生物类似药SYN008通过与血清中游离IgE 结合而显著降低游离IgE 水平，从而阻断IgE 与肥大细胞、嗜碱性粒细胞的结合，防止炎症介质的释放。可比性研究显示，SYN008 与奥马珠单抗不仅具有相同的氨基酸序列，其体外生物活性、纯度、分子量、等电点和胜肽图谱等指标均一致。临床前试验结果也表明，二者具有高度相似的安全性和有效性。
SYN008目前正在中国、欧盟开展III期临床试验。奥马珠单抗生物类似药在全球上III期临床试验的也是第一个，这也是另外一种创新。
除SYN008之外，目前我们还有三个生物类似药在澳大利亚开展临床试验。全球化是兴盟创立时的定位，所以每个产品都是中国与海外平行推进。
宁静：在后期市场销售模式方面有何计划？
曹一孚：谈及市场模式，我们已与石药集团下属的石药百克签订了SYN008在中国的独家授权协议。石药百克向兴盟支付人民币1000万元首付款，根据开发进度支付最多人民币6000万元的开发里程碑付款及上市后的销售提成。
生物科技公司需要资源，我们产品研发推进的速度非常快，碰到了资金瓶颈。医药研发的资金需求呈倒金字塔型，后期的III期临床试验比I期II期需要更多的资金支持。所以，公司必须要做出取舍，哪些项目越快越好，哪些可以放慢一点，哪些可以授权出去。
从公司创立的第一天开始，我们几乎每天都在衡量不同的选择。对外授权还是留在公司内部，这些选项取决于有多少资源及如何分配资源。兴盟计划IPO，只有拥有最强的拳头产品、最大的市场潜力才可能IPO，所以我们需要权衡资源，授权出去一部分产品，获得资金后才能继续推进其它在研项目。
我们目前的产品中，抗狂犬病单抗SYN023是完全自主创新的，我们的策略是把中国这一世界最大的狂犬病潜在市场留在兴盟内部，海外市场则再寻求适合的授权机会。
未来是否要自建商业团队，目前还没有做出决定。但是有一个原则，我们应该回到我们最强的地方，集中精力完成III期临床试验，把一个新药真正推上市场。所以，我们目前遇到的最大挑战是——项目进度远远超过融资速度。
宁静：兴盟是晨兴创投孵化的产物，有了这个基础，融资是否会相对顺利？
曹一孚：因为有晨兴创投，兴盟在最初设立时不需要募资，我个人也有部分投入。但从资本结构来讲，大股东希望通过其他投资者的加入而被稀释，这样可以降低投资风险，对公司融资上市有益。
2016年12月，兴盟完成A轮融资2760万美元，由尚珹资本领投。Pre-B轮由现有的股东继续投入了资金，目前正在B轮融资阶段。之后可能还会有一轮Pre-IPO融资，然后就进入IPO。
IPO的基础是什么？是优质的产品线和平台。兴盟的拳头产品抗狂犬病单抗两年后将要上市；这两年中，中美、中欧同时有两个产品在进行III期临床试验，总共有十个产品在不同的研发阶段。从在研产品进展的角度看，兴盟这个平台能够把生物创新药、生物类似药从临床前阶段一直推进到上市，这也是平台能力的证明。
尽管投资者对创业者的帮助非常大，但每一个创业公司都要面临巨大的挑战。要让公司所走的每一步相对顺利，只有靠产品线和平台的实力。
宁静：目前兴盟团队规模如何？
曹一孚：目前团队成员共140人左右，包括所有产品研发管线及商业化生产的员工，这个数字很有效率。以我过去的工作经验，创造价值最高的阶段就是200-300人的规模。如果不到100人，很多事情可能做不了，而几千人的规模就进入另外一个模式了。
我不追求规模，只希望效率高，部门尽量少。大家可能感觉到工作时比较紧张，但这种状态是最有效率的，人数越精简，做事越高效。对员工来讲，一个人同时承担多方面的工作，对个人成长也最有帮助。
多年前，我刚来大陆时去参观一些生物制药厂，产能闲置问题非常严重。建厂本身是商业目的，不是为了荣耀。每个人都有不同的风格，我的风格就是追求高效。
宁静：您对兴盟有怎样的期待？
曹一孚：作为创始CEO，我希望兴盟在三年之内能有2-3个创新药和生物类似药在国内外上市，希望能够靠自身的工艺生产能力满足市场需求，也希望公司能够IPO。
对于公司而言，几百人的规模是投资回报率最高的阶段，我期待兴盟在这个阶段能够创造更高的价值。随着公司逐渐走上正轨，个人也能有更多时间做想做的事，这也是我的期待。
宁静：以您多年的实践经验，在生物大分子药物产业化方面，您认为中国距离世界顶峰还有多远？
曹一孚：生物药的生产很复杂，在规模放大方面，中国的生物科技公司和大药厂的经验比较缺乏。以单抗为例，一般中国企业细胞培养的最高生产能力是2000升。受限于设备、经验和资金，从长远来看，以中国发展经济的能力及病人的数量，这些都远远不够。
在欧美的大药厂，目前最大的生产能力可以达到2万升。建立2万升的工厂大概需要5亿美元，投资这么大，就需要有高售价、高营收、每年销售额至少几十亿美元的重磅药才能支撑。
建立这种规模的大药厂，适当的产品、足够的资金投入是必须的，还需要有工程、生产、质量管理各方面的技术，才可能有效建立并运营。如果市场小，生产成本就没有办法降下来，中国目前还不具备这样的能力。
但是每个药都不同，市场及生产规模也有其特殊性，具体情况还需要具体分析。比如抗狂犬病单抗，我们在苏州两个2000升的生产设备，如果开足马力就可以满足全球的需求，因为狂犬病每人所需剂量并不大。
生物大分子领域发展非常快，我相信中国速度，相信中国企业也能很快达到国际最领先的水平。
宁静：新冠疫情对您有哪些影响？又有哪些启发或思考？
曹一孚：首先是对生活的影响。在过去十几年，我每个月的时间平均分配在大陆、台北和美国。现在我在苏州已经三个多月了，没有办法去台北和美国，生活规律被打破了。
日常营运方面，因为电话、视频等各种通讯方式的应用，工作基本能够顺利进行。
临床试验方面，抗狂犬病单抗SYN023目前正在中国、美国、菲律宾做III期临床试验，这段时间正好不需要大量入组病人，所以进展没有被疫情影响。其它正在推进的临床试验项目，在美国一些疫情比较严重的地方，进展放缓，现在只能充分做准备，一旦疫情好转就回到原来的速度。在澳大利亚的临床试验已经完成，在菲律宾还有一些临床试验，但影响也不大。
我曾在Aeras为TB疫苗工作了7年，我最深刻的体会是疫苗研发非常困难。尽管有巨大资源投入，临床试验、工艺生产也都没有问题，但最终TB疫苗因不够有效而没有成功，这引发了我对新冠疫苗的思考。
在过去几个月，从诊断试剂、药品到疫苗的研发，全球范围内巨大的医药科研生产力量被迅速动员起来，但面对新冠疫情，这一切还是显得那么微弱。每次听到“年底疫苗就可以出来”，我就在想，这可能吗？
以前我参与研发的疫苗，有流感疫苗、宫颈癌疫苗、结核病疫苗，这些疫苗的研发都非常困难，历时也相当长。所以，我觉得一般民众或政府人员不太现实，好像几个月内所有的问题都能被解决，真的不会那么快！
如果近期有疫苗成功的消息，也肯定是在某个阶段，比如I期临床试验成功，这意味着疫苗的安全性没有问题。疫苗是要给健康大众使用的，从小孩到老人，安全性的要求极高。然后，还要继续II期III期临床试验，难度会越来越高。
所以，疫苗不是一两年就可以研发出来的，甚至需要几年时间。除非是紧急情况，形式太严峻，在安全性、有效性还没有完全得到足够的证明之前，也有可能被应用。我希望这种紧急情况不要发生。
宁静：您在美国、台湾和大陆都生活了很长时间，相对而言，您更适应哪里的生活？
曹一孚：因为工作，我在世界很多地方都待过，包括美国、欧洲、东南亚、印度、拉丁美洲、中国，但无论在哪里，我都能很快适应，感觉在哪里都行。
在中国大陆，我总是感觉所有事情进行的速度都比外面至少快三倍。2008年左右，我代表晨兴创投来大陆做工艺生产方面的指导，那时候感觉大陆生物药的研发生产跟美国比起来非常原始。现在这个差距越来越小，过去十年，可以说中国进展神速。当然，我回到美国的家就感觉比较平静，因为有更多的空地、更少的人。
跟台北相比，大陆人的心态很不一样。大陆什么都在急速往前推进，表现出一种积极进取的状态。创业环境方面，苏州工业园区的氛围也比台北更蓬勃一些。
我喜欢运动，尤其喜欢网球和滑雪，但这次因为新冠疫情，在苏州已经三个多月了，我还从来没有在一个地方待这么久。我也与时俱进，现在喜欢上了走路，一边走一边思考的感觉也很好。
宁静：现在是您理想的生活状态吗？
曹一孚：每个人都追求事业、家庭、个人的需求达到一个平衡点，我的生活已经很理想了，我非常感恩。
在不同阶段，我们都面临很多选择和决定，我曾经决定至少一半的时间留在中国——当今世界发展最快的地方。这一决定，也满足了家庭的需求，我父亲前年93岁时去世了，如果当时我没有做这个决定，就不会十二年来每个月都能见面照料。能为家庭尽责，就不会有遗憾。这也是一种平衡，总要有一些牺牲才能有所获得。
每次回到台北的家里，我都会停留在一幅字画前，那是父亲留下的。从小到大，无论工作还是做人，我也会常常想起并遵循那几个字——内外一诚，终能长久。
如果你也是未来生命科学的引领者，那么来吧！欢迎推荐/自荐，欢迎加入《遇见创新者》系列访谈录，让更多人听到你的创新故事，让我们在通向未来的路上，一起走得更远......
《遇见创新者》系列访谈
声明：「遇见创新者」系列原创文章涉及的事实及观点均基于受访者的陈述。文章版权归“医药魔方”及“宁静访谈录”所有，转载或引用须获得“医药魔方”授权。

作者简介

宁静：药学专业, 制药/咨询/BD工作多年；热爱写作，出于兴趣创办自媒体《宁静访谈录》，2017年出版纪实性访谈录《遇见创业者》。
点亮“在看”，好文相伴

赞 (0)

相关推荐