德益阳光刘宏宇专访 | 借力孤儿药，实现弯道超车
近期是流感和诺如病毒高发期。在刚刚结束的平昌冬奥会上，据官方数据就有至少300人感染诺如病毒。诺如病毒会导致呕吐腹泻，可通过接触感染，没有疫苗和特效药物。倘若免疫力强的话，挺挺或许就过去了，而对于免疫力弱的人群（尤其骨髓移植和肾移植群体），这是比较难治愈的罕见性疾病。让患者有盼头的是，这种全球都没有特效药的适应症，中国的创新药企业德益阳光正在该领域崭露头角。
刘宏宇
休斯顿大学博士；The Scripps Research Institute博士后。北京“海聚人才”；河北“百人计划”。十八年国内外生物药物研发和管理经验。历任美国ZymoGenetics公司高级科学家和丹麦诺和诺德公司研发总监。2013年创建德益阳光生物技术并担任首席执行官兼董事长。专注国内外无药可医的罕见病新药开发。
创业需要规划
10年前，在国外工作生活20余年的刘宏宇博士说服了妻儿，同他一起回到国内。“我是从踏出国门那天就想好学有所成后要回来报效祖国，所以当时在组建家庭前我对今后的规划就很清晰，并跟另一半提前表达了日后回国创业的想法，她很认可。”刘宏宇在国际罕见病日（2月28日）这天接受记者的采访表示。“我很感谢我的太太，感谢我的儿子，他们愿意放弃国外的优渥生活同我一起回到国内，迎接未知的挑战。目前，除了团队，还有家人在身边支持我，这对我坚持做自己的事业鼓舞很大。”
今天，刘宏宇创立的“德益阳光”已经初见雏形，采用“自主“和”外包“双管齐下的研发模式，建立了公司的核心技术平台，组建了拥有4个临床前候选药物的研发管线，仅16名员工的企业在2016年获得了金浦健康基金2000万的A轮投资，并在今年年初启动了1200万美元的B轮融资计划。
刘宏宇在TheScrippsResearchInstitute完成博士后工作便加入美国的ZymoGenetics公司，8年期间先后担任科学家、高级科学家和小组负责人。“ZymoGenetics是个200人的公司，专注癌症、自身免疫和传染病创新靶点的药物研发。由于公司较小且管理灵活，我从靶点发现、靶点验证、蛋白药物设计筛选到生产放大和质量控制都亲自参与。在ZymoGenetics，我相对全面地经历了3个FIC新药（IL21，IFNλ，FGF18）的临床前和初期临床的过程，并实现了从科学家到药业产业专家身份的转变。”刘宏宇告诉记者，“在德益阳光的4个候选项目中，有2个候选药的靶点与我曾在ZymoGenetics参与验证设计的靶点相同，我是专利拥有人之一。”
之后，刘宏宇加入丹麦的大型跨国药企NovoNordisk，5年期间担任北京研 发中心蛋白化学部和小规模生产部的总监。其间参与项目人员、生产厂房设计、施工、验证和资金管理。“这是我从一个制药科学家到管理者的转变。德益阳光的创始团队就是我在NovoNordisk共事多年的同事。”刘宏宇补充道，“因此，回国创业并不是我心血来潮的决定，而是我和家人同事为之准备了将近20年的梦想”。
走过一些弯路
PEG化的干扰素λ嵌合体项目是德益阳光启动的首个项目，研发代号PSP001，中文名称“佩葛兰”。
“PSP001与我老东家ZymoGenetics公司开发的针对乙肝和丙肝的PEGIFNλ1a虽然分子不同，但靶点相同。这是个广谱抗病毒的自身免疫调节剂。中国是乙肝和丙肝大国，这个领域的市场前景很诱人。”刘宏宇坦言，“2013年，我们启动这个该项目时也是以肝病为首要目标的，并且只用了不到1年的时间完成了研发到临床前中试。肝病前期研发工具成熟， 因此进 展很快。但肝病领域竞争激烈，就在第二年，Gilead的索非布韦等基本可治愈丙肝的药物在美国上市。我的老东家也因此放弃了进展顺利的Ⅲ期临床，而我们也决定放弃肝病适应症。”
于是，德益阳光将目光转向了少有问津的诺如病毒。在克服了“可借鉴的细胞模型和动物模型匮乏”的困境后，德益阳光花了较长时间自主开发了合适的模型并筛选出优于ZymoGenetics的新药。“目前世界上没有针对肾移植后慢性诺如病毒肠胃炎的药物，且没有任何人体临床。我们的竞争对手如美国的Chimerix、Cocrystal还处在临床前阶段。而我们将在今年开展IND，因此目前是处在世界领先地位的。”经历了挫折的刘宏宇对这次押宝罕见病很有信心。
据刘宏宇透露，针对肾移植后慢性诺如病毒肠胃炎的PSP001项目目前在后期IND-enabling的长毒阶段，预计今年9月在美国先申请IND。由于这个项目的特殊性，德益阳光正在按照FDA的要求，准备孤儿药资格（Orphan Drug Designation）、快速通道（Fast Track）、突破性标签（Breakthrough Designation）、加速审批（AcceleratedApproval）、优先审评(Priority Review)和优先审评券（Priority Review Voucher）等“绿色通道”的相关材料，实现“弯道超车”。
以孤儿药为起点
美国诗人罗伯特·弗罗斯特曾写过，“林子里有两条路，我——选择了行人稀少的那一条，它改变了我的一生”。而德益阳光选择孤儿药，则是为了站在“大概率成功”的基础上，各个击破，拓宽适应症，以服务更大规模的患者群体。
之所以选择孤儿药作为切入点，这离不开国际上对该类药物所提供的各种惠及政策，包括前文所提到了各种“绿色通道”的加速审评举措，还有政府给予企业的税收减免政策，甚至是后续的专利保护期延长，优先进入医保等“政策红利”。
因此，对于一些广谱的药物靶点而言，既然能够作为一些罕见疾病的适应症，为何不优先考虑呢？刘宏宇说道，同一个药物，针对不同适应症的临床前、Ⅰ期临床等实验有很大重叠。我们可以利用在研发罕见病时的数据支持部分其它适应症的报批。在国外，孤儿药已经成为全球最先进，尖端新药的开发和生命科学研究工具开发的主战场。
刘宏宇告诉记者，事实上，世界上约有2%到8%的人群可能会患有某种罕见疾病。由于各国对罕见病定义的不同，譬如胃癌，在我国属于高发性癌症，但在美国属于罕见病范畴，一些以胃癌为适应症的药物就被授予了“孤儿药”称号。
在他看来，如果找对了适应症，并针对不同国家流行病学进行差异化研究，很容易发现“罕见病不罕，孤儿药不孤”的现象。就像诺华的格列卫，它是曾经的孤儿药，也是当下的重磅药。同理，也不排除今天的孤儿药，会是明天的重磅药。
孤儿药在中国
早在1983年，美国就已经形成了《孤儿药法案》。作为行业亲历者，刘宏宇认为，找到一个好的靶点，先以罕见病为第一适应症，以后再寻找更大的适应症是加速创新药开发上市的一条捷径。因此，目前孤儿药的研发对于投资界而言，也非常具有吸引力。
唯一让投资人不敢完全“放手一搏”的是相关政策尚未出台。在刘宏宇看来，我国制定孤儿药相关的法律法规，首先要明确罕见病的官方定义。这决定了，企业所选择的适应症方向是否符合国家层面的“孤儿药”范围。如果企业选择的适应症恰好符合，接着是对企业给予相关鼓励，譬如类似美国50%税务抵押，7年独家销售权益，优先进入医保等优惠政策。
对参与的企业而言，制定一系列鼓励创新的审批政策也很有必要。而现在的问题是中国尚未出台孤儿药官方定义。对于企业而言，就是在中国利用“孤儿药”在名义上还走不通。这也是德益阳光选择到美国进行临床试验的原因之一。
在谈到究竟是什么原因束缚了中国出台“罕见病”的官方定义时，刘宏宇认为主要是支付问题，但另一个原因是我国过去在前期基础科研投入相对不足，医院科研院所关于罕见病发病率等流行病学研究证据不足所导致的。不过，随着国家对基础科研的支持力度不断增加，他相信国家建立孤儿药的配套体系不会太遥远。或许，他们团队开发的其他几个项目，不用漂洋过海申报临床，而是，在中国，以“孤儿药”的名义，展开临床试验。
正值两会召开之际，刘宏宇想通过医药魔方传递一种信号：美国的孤儿药产业GDP占到了农业的一半。投资孤儿药产业是一项新兴产业，这不是公益事业，而是一项推动国家GDP发展的事业。罕见病策略不是针对病人的慈善，是一个有经济效益新型行业的基石。
后记
采访德益阳光之余，记者恰好也添加了德益阳光A轮投资方金浦医疗健康基金合伙人吉冬梅女士的微信。她对刘宏宇团队目前取得的成绩相当满意。她告诉记者：投资1年半以来，德益阳光一直脚踏实地、稳健发展，各方面进展顺利有序。研发方面，临床前各试验取得了很好的结果；团队方面，已确定美国负责人，人员在不断扩大；融资方面，目前已经正式启动下一轮融资，用于美国临床试验。
近一年多来，国家频频出台各项政策支持孤儿药研发，社会各界也开始关注罕见病患者的声音。德益阳光占据先发优势，且其孤儿药产品国内外尚未有竞争品种上市，作为投资者，金浦期待并相信德益阳光将一步步成长为国内领先孤儿药研发企业。
新的一轮融资启动，希望更多的志同道合者来和我们一起帮助德益阳光成长，希望新的一轮融资顺利完成。
吉冬梅
除了文章中所提到的PS001项目，德益阳光的另外3个项目分别是：针对膝软骨损伤微创手术PSP002（斯博芬），目前已完成放大工艺开发和GMP生产，前期动物药代实验在进行中。针对胎儿/新生儿异体免疫血小板减少症的PSP005（佩罗克斯）和针对苯丙酮尿症PSP006（德消芬），均在早期药物筛选阶段。
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