10月份国内新出的外泌体和细胞外膜泡领域论文不完全统计有206篇，其中大于10分的14篇。本期主要内容包括：外泌体治疗EB病毒相关肿瘤、MSC-EVs保护肝脏缺血/再灌注损伤、增强骨再生、生物发光共振能量转移的多分辨率成像、热敏性外泌体-脂质体混合纳米颗粒治疗转移性腹膜癌、LOXL4促进肝癌发生、miR-30d调节心脏重塑、杂交细胞膜纳米囊泡增强巨噬细胞对癌症复发和转移的免疫反应、血小板囊泡增强巨核细胞分化和血小板生成、血管内皮细胞ANGPTL2-EVs加速白血病进程、基于适体识别和量子点信号放大的唾液外泌体检测、基于共价有机框架检测大肠癌外泌体、PD-1抑制剂诱导外泌体miR-34a-5p表达介导免疫检查点抑制剂相关心脏功能障碍中心肌细胞和巨噬细胞之间的串扰等方面内容。内容十分丰富，不容错过。相关文章的原文都在论坛同名贴下，有整理好的Endnote文献库可供下载，需要的请至外泌体之家论坛下载。1.香港大学李嘉诚医学院涂文伟教授团队：使用外泌体开发了一种针对EB病毒相关肿瘤的治疗方法Wang, X., et al. (2020). "Exosomes derived from Vδ2-T cells control Epstein-Barr virus-associated tumors andinduce T cell antitumor immunity."Sci Transl Med 12(563). IF=16.304源自Vδ2-T细胞的外泌体（Vδ2-T-Exos）可有效控制爱泼斯坦-巴尔（EB）病毒相关肿瘤，并诱导T细胞的抗肿瘤免疫。Vδ2-T-Exos的新发现为深入了解与爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）相关的肿瘤的新治疗方法提供了见解。2.中山大学附属第三医院杨扬、陈规划、姚嘉、张英才等：间充质干细胞EVs保护肝脏缺血/再灌注损伤Zheng, J., et al. (2020)."Extracellular Vesicles Derived from Human Umbilical Cord Mesenchymal StemCells Protect Liver Ischemia/Reperfusion Injury by Reducing CD154 Expression onCD4+ T Cells via CCT2."
Adv Sci (Weinh) 7(18): 1903746. IF=15.84
该研究报道了人脐带间充质干细胞（MSC）的细胞外囊泡（EVs）通过CCT2减少CD4+ T细胞上的CD154表达，从而保护肝脏缺血/再灌注损伤。
3.美国俄克拉荷马大学毛传斌课题组与浙江大学杨明英课题组合作：人间充质干细胞衍生的外泌体通过递送miRNA来增强骨再生作用Zhai, M., et al. (2020). "Human Mesenchymal Stem Cell Derived Exosomes Enhance Cell-Free Bone Regeneration by Altering Their miRNAs Profiles."
Adv Sci (Weinh) 7(19): 2001334. IF=15.84
该研究利用诱导人间充质干细胞（hMSCs）成骨分化的外泌体，并用其修饰3D打印的钛合金支架以实现无细胞的骨再生过程。
4.台湾研究院原子與分子科學研究所Charles Lai：使用生物发光共振能量转移的多分辨率成像可确定具有特定器官倾向性的细胞外囊泡和外泌颗粒的不同生物分布特征Wu, A. Y., et al. (2020)."Multiresolution Imaging Using Bioluminescence Resonance Energy Transfer Identifies Distinct Biodistribution Profiles of Extracellular Vesicles and Exomeres with Redirected Tropism."
Adv Sci (Weinh) 7(19): 2001467. IF=15.84包括细胞外囊泡（EVs）和外泌颗粒（exomeres）的细胞外颗粒（EPs）在疾病和治疗应用中起重要作用。然而，由于缺乏合适的方法，它们在体内的时空动力学在很大程度上仍未得到解决。因此，该研究创建了一种基于生物发光共振能量转移（BRET）的报告分子PalmGRET，以进行泛EP标记，其范围从外泌颗粒（<50 nm）到小型（<200 nm）以及中型和大型（> 200 nm）EV。PalmGRET发出稳定的信号，并允许在不同的成像方式（包括生物发光、BRET和荧光）下从整个动物到纳米分辨率对EP进行可视化、跟踪和定量。使用PalmGRET，显示由肺转移性肝细胞癌（HCC）释放的EP表现出肺向性，并在免疫活性小鼠中向其他主要器官分布不同。进一步表明，基因敲低肺嗜性膜蛋白——溶质载体有机阴离子转运蛋白家族成员2A1、丙氨酸氨基肽酶/Cd13和细胞内氯离子通道蛋白1——减少了HCC-EP分布到肺部并产生独特的生物分布图。可以预期，EP特异性成像、定量测定和详细的体内表征是建立更精确、更全面的EP生物学和治疗设计体内模型的起点。5.中山大学刘杰教授、刘波教授与耶鲁大学Jiangbing Zhou教授：热敏性外泌体-脂质体混合纳米颗粒介导的化学免疫疗法改善转移性腹膜癌的治疗Lv, Q., et al. (2020)."Thermosensitive Exosome-Liposome Hybrid Nanoparticle-Mediated Chemoimmunotherapy for Improved Treatment of Metastatic Peritoneal Cancer."
Adv Sci (Weinh) 7(18): 2000515. IF=15.84转移性腹膜癌（mPC）是没有有效治疗的致命疾病。为了改善对该疾病的治疗，最近开发的高温腹膜内化疗（HIPEC）已成为护理的标准。但是，这种方法的有效性受到无效的药物渗透和快速发展的耐药性的限制。该研究报道了一种纳米技术方法，其被设计为通过化学免疫疗法的递送来改善向mPC的药物递送并增强HIPEC的功效。首先，确定HIPEC的药物递送效率，并且发现化学治疗剂不能有效地递送至大肿瘤结节。为了克服传递障碍，然后合成了基因工程的外泌体-热敏脂质体杂交NP，或gETL NP，并且证明了静脉内给药后，NP在HIPEC的低温条件下有效渗透到mPC肿瘤中并释放有效载荷。最后，显示了当共同递送粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和多西他赛时，gETL NP有效抑制肿瘤的发展，并且当与HIPEC共同施用时，功效增强。该研究提供了改善向mPC的药物递送的策略，并提供了一种有前途的方法，可以通过HIPEC的局部区域递送和通过gETL NP的系统化化学免疫疗法相结合来改善疾病的治疗。6.香港大学Yibin Feng教授：LOXL4促进肝癌发生过程中的免疫抑制性微环境Tan, H. Y., et al. (2020). "LOXL4 Fostersan Immunosuppressive Microenvironment During Hepatocarcinogenesis."
Hepatology. IF=14.679背景与目的：LOXL4是一种胺氧化酶，主要参与细胞外基质的重塑，并在肝细胞癌组织中高表达，但其在介导肝癌发生中的功能作用却鲜为人知。因此，该文旨在研究LOXL4在肝癌发生中的作用。方法和结果：研究证明，在同时喂食胆碱缺乏，L-氨基酸定义（CDAA）饮食的小鼠肝癌发生过程中，肝LOXL4表达增加。LOXL4由赘生性细胞分泌，并主要通过外泌体内化作用定位在肝巨噬细胞内。补充LOXL4对肿瘤细胞的影响最小。体外巨噬细胞暴露于LOXL4引起免疫抑制表型并激活PD-L1表达，这进一步抑制了CD8（+）T细胞的功能。注射LOXL4可促进巨噬细胞向肝脏的浸润并加速肿瘤的生长，而过继性T细胞转移或PD-L1中和作用则进一步消除了这一作用。无标记蛋白质组学分析显示，LOXL4对巨噬细胞的免疫抑制功能主要依赖于IFN介导的STATs依赖性PD-L1活化。巨噬细胞上的过氧化氢清除或铜螯合消除了LOXL4干扰素介导的PD-L1呈递。在人类肝癌组织中，CD68（+）细胞中LOXL4的表达与PD-L1水平呈正相关。CD68（+）细胞中LOXL4的高表达和肿瘤组织中CD8A的低表达共同预测了HCC患者的不良生存。结论：LOXL4促进肿瘤细胞的免疫逃逸并导致肝癌发生。研究揭示了LOXL4在肝癌发生过程中促进免疫抑制微环境中的作用。7.上海大学肖俊杰教授与哈佛医学院Saumya Das合作：Mir-30d通过细胞内和旁分泌信号调节心脏重塑Li, J., et al. (2020). "Mir-30d Regulates Cardiac Remodeling by Intracellular And Paracrine Signaling."
Circ Res. IF=14.467理由：先前的转化研究表明，血浆细胞外microRNA-30d（miR-30d）作为左心室（LV）重塑和心力衰竭（HF）患者临床结局的生物标志物，尽管确切的机制仍不清楚。目的：探讨miR-30d介导的HF心脏保护机制。方法和结果：在大鼠和小鼠缺血性HF模型中，显示miR-30d功能获得（遗传、慢病毒或agomiR介导的功能改善）可改善心脏功能，减少心肌纤维化，并减弱心肌细胞（CM）的凋亡。基于遗传或锁核酸（LNA）的miR-30d表达敲除可增强病理性LV重塑，并增加功能障碍、纤维化和CM死亡。体外miR-30d获得和丧失功能的RNA序列，以及心肌细胞和成纤维细胞中的生物信息学预测和实验验证，被用于鉴定和验证miR-30d的直接靶标。miR-30d的表达在缺氧应激中选择性富集于CMs中，并具有急性保护作用，靶向促分裂原相关蛋白激酶（MAP4K4）改善细胞凋亡。此外，miR-30d主要由CMs分泌在细胞外囊泡中，并通过在旁分泌信号传导至心脏成纤维细胞直接靶向整联蛋白α5，从而抑制成纤维细胞的增殖和活化。在缺血性重塑的慢性阶段，心脏和血浆EV中miR-30d的较低表达与啮齿动物模型和人类受试者的不良重塑有关，并且与涉及纤维化和炎症的基因的全血表达有关，与在模型系统中观察结果一致。结论：这些发现为miR-30d在人类HF中的心脏保护性关联提供了机制基础。更广泛地说，该发现支持一种新兴的范式，涉及包含EV的miRNA的细胞间通讯，从而跨细胞类型反式调控不同的信号通路。经过功能验证的RNA生物标志物及其信号网络可能需要进一步研究，作为HF中的新型治疗靶标。8.【综述】山东省立医院张东升教授等：外泌体介导的代谢重编程——在肿瘤微环境重塑中的新兴作用及其对癌症进展的影响Yang, E., et al. (2020)."Exosome-mediated metabolic reprogramming: the emerging role in tumor microenvironment remodeling and its influence on cancer progression."
Signal Transduct Target Ther 5(1): 242. IF=13.493据报道，代谢重编程是癌症的标志之一，这是一种适应性机制，通过这种机制，快速增长的癌细胞可以适应其不断增长的能量需求。最近，被称为外泌体的细胞外囊泡（EVs）被认为是调节肿瘤微环境（TME）的关键信号传递介质。同时，TME是高度异质的生态系统，包含癌细胞、成纤维细胞、脂肪细胞、内皮细胞、间充质干细胞和细胞外基质。积累的证据表明，外泌体可能会将生物学功能分子转移至受体细胞，从而通过重新编程癌细胞及其周围基质细胞的代谢来促进癌症进展，血管生成、转移、耐药性和免疫抑制。该综述介绍了外泌体在TME中的作用以及外泌体如何通过代谢重编程加剧肿瘤发展的潜在机制。此外，还将讨论靶向代谢过程的外泌体作为肿瘤诊断和预后的生物标志物的潜在作用，以及将外泌体介导的代谢重编程作为癌症治疗的潜在靶标。此外，更好地了解外泌体与代谢重编程之间的联系及其对癌症进展的影响，将为将来的癌症预防和治疗提供新的见解。9.美国NIH的Xiaoyuan Chen、德克萨斯大学西南医学中心Yang-Xin Fu、武汉大学孙志军、厦门大学陈洪敏：杂交细胞膜纳米囊泡可增强巨噬细胞对癌症复发和转移的免疫反应Rao, L., et al. (2020). "Hybridcellular membrane nanovesicles amplify macrophage immune responses against cancer recurrence and metastasis."
Nat Commun 11(1): 4909. IF=12.121有效激活巨噬细胞以抗癌是有希望的，但具有挑战性。特别是，癌细胞表达CD47，一种“不要吃我”的信号，它与巨噬细胞上的信号调节蛋白α（SIRPα）相互作用，以防止吞噬作用。而且，癌细胞分泌刺激因子，其使与肿瘤相关的巨噬细胞从抗肿瘤M1表型极化为致瘤性M2表型。该研究报道杂种细胞膜纳米囊泡（称为hNVs）展示SIRPα变异体，对CD47的亲和力显著增加，并且包含M2-to-M1复极化信号，可以使这两种机制失效。hNVs阻断CD47-SIRPα信号轴，同时在肿瘤微环境中促进M2至M1复极化，从而显著防止恶性黑色素瘤模型的局部复发和远处转移。此外，通过加载干扰素基因（STING）激动剂刺激剂，hNV在免疫原性差的三阴性乳腺癌模型中导致有效的肿瘤抑制。hNV安全、稳定、可装载药物并且适合于基因编辑。这些特性，再加上源细胞继承的功能，使hNV成为一种有吸引力的免疫疗法。10.军事医学科学院裴雪涛教授、谢小燕教授：血小板分泌的囊泡增强巨核细胞分化和血小板生成Qu, M., et al. (2020)."Platelet-derived microparticles enhance megakaryocyte differentiation and platelet generation via miR-1915-3p."
Nat Commun 11(1): 4964. IF=12.121该研究报道了血小板衍生的微粒（PMP）携带的物质以正反馈方式影响HSPC血小板的产生。11.中国医学科学院北京协和医学院程涛、程辉&上海交通大学基础医学院郑俊克：血管内皮细胞分泌的含ANGPTL2的小胞外小泡加速白血病进程Huang, D., et al. (2020). "ANGPTL2-containing small extracellular vesicles from vascular endothelial cells accelerate leukemia progression."
J Clin Invest. IF=11.864小细胞外囊泡（SEV）是某些细胞利基（niches）的功能信使，以允许非接触式细胞通讯。尚不清楚利基特异性SEV是否在癌症中发挥这一作用。该研究使用了7种细胞类型的特异性小鼠Cre系，有条件地敲除Cdh5+或Tie2+内皮细胞（ECs）、Lepr+骨髓血管周围细胞、Osx+骨祖细胞（OPC）、Pf4+巨核细胞和Tcf21+脾脏间质细胞中的Vps33b。然后，检查了SEV分泌减少对MLL-AF9诱导的急性髓细胞性白血病（AML）以及正常造血功能进展的影响。阻止ECs分泌SEV，但不能阻止血管周细胞、巨核细胞或脾基质细胞分泌，显著延迟了白血病的进展。值得注意的是，减少EC产生的SEV对正常的造血作用没有影响。蛋白质分析表明，源自EC的SEV包含高水平的ANGPTL2，该蛋白通过与LILRB2受体结合而加速了白血病的进展。此外，从EC释放的ANGPTL2-SEV受VPS33B约束。重要的是，ANGPTL2-SEVs也是人类原代AML细胞维持所必需的。这些发现证明了利基特异性SEV在癌症发展中的作用，并表明针对EC的ANGPTL2-SEV可能是干扰某些类型AML的潜在策略。12.西安交通大学：间充质干细胞通过释放外泌体实现光感受器的保护并作为视网膜变性的治疗剂Deng, C. L., et al. (2020)."Photoreceptor protection by mesenchymal stem cell transplantation identifies exosomal MiR-21 as a therapeutic for retinal degeneration."
Cell Death Differ.13.武汉大学医学部口腔医学院边专教授：基于适体识别和量子点信号放大的唾液外泌体一步定量Wu, M., et al. (2020). "One-step quantification of salivary exosomes based on combined aptamer recognition and quantum dot signal amplification."
Biosens Bioelectron 171: 112733. IF=10.257作为用于非侵入性诊断的有希望的液体生物标志物，唾液中天然存在的外泌体，因其在口腔疾病尤其是口腔癌中的潜在应用而引起了广泛的兴趣。然而，由于目前难以同时鉴定和测量这些纳米大小的囊泡，因此唾液外泌体的准确定量仍具有挑战性。这项研究开发了一种新颖的荧光生物传感器，用于基于磁性和荧光生物探针（MFBP）的唾液外泌体的一步敏感定量。在MFBP中，将载有大量量子点（QD）的自组装DNA辅酶巧妙地拴在适体上，该适体锚定在磁性微球（MM）的表面上。适体对外泌体的有效识别和捕获将同时触发DNA辅酶作为检测信号载体的释放，从而产生“一个外泌体数量众多的QD”扩增效应。结果，该生物传感器允许一步法定量，且测定时间更少，并实现了高灵敏度和低检测限。此外，量子点的独特荧光特性和分子MM的超顺磁性提供了强大的抗干扰能力，从而能够对复杂基质进行可靠的定量分析。此外，该生物传感器表现出良好的临床可行性，其精度可与纳米级流式细胞术相媲美，并且在无标记分析和操作方便方面具有优势。这项研究提供了一种新的，通用的策略，可以对来自体液的外泌体进行一步敏感的定量分析，从而促进了基于外泌体的液体活检技术的发展。14.南京大学李根喜、杨洁&南京医科大学殷咏梅：基于共价有机框架检测大肠癌衍生的外泌体Wang, M., et al. (2020)."Detection of colorectal cancer-derived exosomes based on covalent organic frameworks."
Biosens Bioelectron 169: 112638. IF=10.257共价有机框架（COF）由于其结构多样且功能多样而受到越来越多的关注。它们独特的理化性质使其在生物传感领域具有巨大的应用潜力。该研究设计和制造了一种新型的基于COFs的纳米探针，称为HRP-pSC（4）-AuNPs@COFs，其中球形COFs用对-磺胺嘧啶芳烃水合物（pSC（4））修饰的金纳米颗粒（AuNPs）和辣根过氧化物酶（HRP）功能化。然后，将其用于大肠癌（CRC）衍生的外泌体的电化学检测。在此设计中，pSC（4）作为友好连接体可以识别并结合外泌体表面上的各种氨基酸残基，而具有出色电导率的AuNPs可以加速电荷载流子的迁移并改善生物传感器的响应。值得注意的是，COF的高孔隙度使它们可以负载大量HRP，赋予COF高催化活性。同时，COF的外骨骼可以显著提高稳定性来维持HRP的功能。通过这种设计，所提出的方法在从5×10（2）到10（7）粒子/μL的线性范围内检测CRC来源的外泌体，具有出色的分析性能，检测限低至160粒子/μL。此外，该方法也已用于分析临床血清样本，并且可以成功地区分CRC患者和健康人群，表明其在临床诊断中的潜力很大。15.温州医科大学Meng Hou、谢聪颖：PD-1抑制剂诱导外泌体miR-34a-5p表达介导免疫检查点抑制剂相关心脏功能障碍中心肌细胞和巨噬细胞之间的串扰Xia, W., et al. (2020). "PD-1inhibitor inducing exosomal miR-34a-5p expression mediates the cross talk between cardiomyocyte and macrophage in immune checkpoint inhibitor-relatedcardiac dysfunction."
J Immunother Cancer 8(2). IF=9.91316.台湾成功大学蔡少正、Meng-Hsing Wu：细胞外囊泡相关的VEGF-C促进子宫内膜异位症的淋巴管生成和免疫细胞浸润Li, W. N., et al. (2020)."Extracellular vesicle-associated VEGF-C promotes lymphangiogenesis andimmune cells infiltration in endometriosis."
Proc Natl Acad Sci U S A117(41): 25859-25868. IF=9.41217.北京大学工学院吴晓磊等：革兰氏阳性细菌的新型肌膜囊泡在物种间的细胞外血红素回收和共享Wang, M., et al. (2020)."Extracellular heme recycling and sharing across species by novel mycomembrane vesicles of a Gram-positive bacterium."
Isme j. IF=9.1818.南京大学医学院吴稚伟、郑楠课题组：通过胎盘传递外泌体并递送宿主限制因子抑制妊娠期的寨卡病毒感染Zou, X., et al. (2020). "EVs Containing Host Restriction Factor IFITM3 Inhibited ZIKV Infection of Fetusesin Pregnant Mice through Trans-placenta Delivery."
Mol Ther. IF=8.98619.上海交通大学附属六院：ESC-sEVs通过转移SMAD调节MYT1-Egln3-Sirt1轴来恢复衰老海马NSCHu, G., et al. (2020). "ESC-sEVs Rejuvenate Aging Hippocampal NSCs by Transferring SMADs to Regulate the MYT1-Egln3-Sirt1 Axis."
Mol Ther. IF=8.98620.上海交通大学Med-X研究院李海燕研究员：生物玻璃增强外泌体的产生并提高其促进血管生成能力Wu, Z., et al. (2021). "Bioglass enhances the production of exosomes and improves their capability of promoting vascularization."
Bioact Mater 6(3): 823-835. IF=8.72421.【综述】口腔医院金岩教授：基于间充质干细胞的骨组织再生的应用Shang, F., et al. (2021)."Advancing application of mesenchymal stem cell-based bone tissue regeneration."
Bioact Mater 6(3): 666-683. IF=8.72422.南京医科大学附属无锡人民医院&纽约州立大学宾汉姆顿分校：用胞外小泡赋予受体细胞受体以进行靶向药物递送Quinn, Z., et al. (2021)."Conferring receptors on recipient cells with extracellular vesicles for targeted drug delivery."
Bioact Mater 6(3): 749-756. IF=8.72423.华中科技大学同济医学院基础医学院杨红枚教授等：叶酸修饰的外泌体-PH20通过调节肿瘤微环境提高治疗效率，并直接抑制肿瘤细胞转移Feng, C., et al. (2021). "Folicacid-modified Exosome-PH20 enhances the efficiency of therapy via modulation of the tumor microenvironment and directly inhibits tumor cell metastasis."
Bioact Mater 6(4): 963-974. IF=8.72424.中南大学湘雅二医院刘德良教授：M2巨噬细胞外泌体miR-590-3p通过LATS1/YAP/β-catenin信号转导轴减弱DSS诱导的粘膜损伤并促进上皮修复Deng, F., et al. (2020). "M2 macrophage-derived exosomal-miR-590-3p attenuates DSS-induced mucosal damage and promotes epithelial repair via the LATS1/YAP/β-catenin signallingaxis."
J Crohns Colitis. IF=8.65825.南京大学医学院附属鼓楼医院徐标教授、谢峻教授：过表达Krüppel样因子2内皮细胞的细胞外囊泡通过阻止Ly6C（高）单核细胞募集而减轻心肌缺血-再灌注损伤Qiao, S., et al. (2020)."Extracellular vesicles derived from Krüppel-Like Factor 2-overexpress ingendothelial cells attenuate myocardial ischemia-reperfusion injury by preventing Ly6C(high) monocyte recruitment."
Theranostics 10(25):11562-11579. IF=8.57926.中国医学科学院阜外医院杨跃进教授：心肌细胞衍生的小细胞外囊泡促进心脏微血管内皮细胞中eNOS激活，从而防止缺血/再灌注损伤Chen, G., et al. (2020)."Cardiomyocyte-derived small extracellular vesicles can signal eNOS activation in cardiac microvascular endothelial cells to protect against Ischemia/Reperfusion injury."
Theranostics 10(25): 11754-11774. IF=8.57927.中科院生物物理所梁伟研究员、佛罗里达大学Lingtao Jin：PPARα抑制克服了肿瘤衍生的外泌体脂质诱导的树突状细胞功能障碍Yin, X., et al. (2020). "PPARα Inhibition Overcomes Tumor-Derived Exosomal Lipid-Induced Dendritic Cell Dysfunction."
Cell Rep 33(3): 108278. IF=8.10928.青岛大学附属医院杨学成课题组：间充质干细胞来源的外泌体miRNA-139-5p通过靶向PRC1抑制膀胱癌的肿瘤发生Jia, Y., et al. (2020)."Mesenchymal stem cells-derived exosomal microRNA-139-5p restrains tumorigenesis in bladder cancer by targeting PRC1."
Oncogene. IF=7.97129.【综述】华南农业大学动物科学学院张永亮、孙加节课题组：乳汁来源的细胞外囊泡中的非编码RNA的生物学特性和作用Zeng, B., et al. (2020)."Biological Characteristics and Roles of Noncoding RNAs in Milk-Derived Extracellular Vesicles."
Adv Nutr. IF=7.265
