王谢桐教授：胎盘缺血与胎盘早剥
作者：李磊 连岩 王谢桐
作者单位：山东省立医院
是妊娠晚期的严重并发症之一，处理不当可危及母儿生命。胎盘的缺血性损伤被认为是胎盘早剥的最初原因。胎盘缺血性损伤导致了滋养细胞侵袭能力的改变及子宫螺旋小动脉发生的重塑障碍，胎盘缺血、缺氧后释放各种细胞因子造成蜕膜坏死、血管破裂、出血，而出血导致底蜕膜和胎盘之间形成撕裂和分离，进而造成蜕膜板和胎盘的分离。进一步造成更多的血管破裂、动脉出血和胎盘后血肿，最后导致胎盘早剥的发生。
胎盘早剥是指妊娠20周后或分娩期，正常位置的胎盘在胎儿娩出前，完全或部分从子宫壁剥离。胎盘早剥是妊娠晚期的严重并发症之一。由于起病急、发展快，处理不当可危及母儿生命[1]。危险因素包括贫穷、黑色人种、抽烟、可卡因成瘾、创伤、高龄、多产次、多胎妊娠、高血压疾病、遗传性易栓症、抗磷脂综合征、胎膜早破、羊水过少、宫内感染等。最大的危险因素是既往妊娠有过胎盘早剥病史[2]。
胎盘早剥确切的病因和发病机制尚不清楚，最初被认为与血管病变、子宫静脉压增高、机械性因素和宫腔压力骤减等所致胎盘底蜕膜出血有关。进一步的研究发现，胎盘早期形成障碍所致的胎盘缺血在胎盘早剥发病过程中发挥着重要作用。
1. 胎盘缺血性疾病的病理生理学机制
胎盘缺血性疾病是近年来提出的一个新名词，胎盘种植早期阶段由于子宫螺旋小动脉重塑障碍、胎盘滋养细胞侵袭能力下降、血栓形成和凝血缺陷导致的子宫胎盘缺血和胎盘功能不全，进而持续性胎盘缺氧而释放大量因子入血，最终在各个疾病进程中引发各种不同的临床表现，包括胎盘早剥，以及子痫前期、胎儿宫内生长受限等一组疾病。对于胎盘缺血在胎盘早剥发病机制中所起作用的研究尚须进一步深入。
1.1 子宫螺旋动脉重塑异常
1.1.1 正常绒毛间隙循环的建立和螺旋动脉的生理性重塑 当胚胎最初植入到蜕膜中时，处于一个相对无血管的环境。这时没有直接的血管与绒毛间隙相连。初期，营养是通过子宫内膜腺体供给。这时，由于氧分压的升高，细胞滋养层开始增殖、分化。这种增殖导致了绒毛螺旋动脉的堵塞，阻止了绒毛间隙灌注。妊娠8～10周时，母体血管开始重塑，清除细胞滋养层的堵塞并灌注绒毛间隙，增加了胚胎组织营养和氧的供给[3-5]。但氧供给增加会导致氧化应激，因此这必须是缓和进行的。
螺旋动脉是子宫动脉的终末支，未妊娠时给子宫内膜供血，其特点是小的肌性动脉、有丰富神经支配、对激素和神经递质敏感。正常妊娠10～20周时，滋养细胞的侵入导致螺旋动脉血管壁肌层和弹性结构消失，正常形态的血管变成松弛的血管，螺旋动脉终末端管腔直径急剧增加5～10倍，并延伸到子宫肌层内1/3，这部分血管失去对激素和神经递质应答的收缩能力，这种侵入深度是非常重要的。重塑使螺旋动脉终末端直径明显的增加，最大的影响是增加（但不是急剧增加）绒毛间隙的灌注，因为直径的增加仅限于血管终末端。最大的影响是减少了血流灌注绒毛间隙的流速，降低灌注流速有助于氧的扩散和利用。
1.1.2 滋养细胞侵袭力下降 抗磷脂抗体可以抑制胎盘滋养细胞的生长，减少滋养层的增生，促进细胞凋亡。在合体细胞分化时，滋养层表达的细胞膜带阴离子磷脂能与带阳离子的β2糖蛋白-1（β2GP-1）结合，这种结合蛋白易被抗磷脂抗体所识别，一旦抗原抗体结合，就会干扰滋养细胞的增殖，影响胎盘的形成。
1.1.3 螺旋动脉重塑异常和胎盘缺血 滋养细胞浸润过浅，未能发生生理性重塑，血管终末端没有正常的扩张，血管重塑没有延伸到蜕膜层以外而导致括约肌功能的肌层仍然存在，扰乱了低阻力和高容量血流的正常胎盘环境的形成。终末端未扩张的潜在的结局就是绒毛损伤，绒毛片段脱落入母血，降低氧在绒毛间隙中的利用。绒毛破坏也会造成促凝物质释放入绒毛间隙，激活凝血过程，导致血管闭塞和胎盘梗死。由于血管重塑失败导致氧消耗减少，很可能造成缺血胎盘的绒毛间隙中的血是高含氧量的。这种因为重塑失败造成的异常也能导致继发于缺氧再灌注的氧化应激。残存血管平滑肌的螺旋动脉仍有对激素和神经递质反应的潜在能力。因此，血管重塑失败导致了子宫肌层黏膜交界功能性平滑肌的残存，进一步促进了氧化应激的发生。
1.2 氧化应激
螺旋动脉及其近端子宫血管的这些改变，在一定程度上减少了绒毛间隙营养和氧的消耗。但这并不像以往所认为的那样显著。事实上，绒毛间隙血液流速增加导致营养和氧的交换相应减少，这与营养和氧的消耗减少关系更大。粥样硬化造成胎盘血管的闭塞和血液流速增快造成的胎盘的损伤继发胎盘交换减少导致营养物质和氧的消耗进一步减少。由于消耗减少，绒毛间隙处于高氧浓度状态，致使胎盘胎儿面暴露于高氧浓度中，而胎盘其它绝大部分处于低氧浓度状态。当活性氧浓度超过可用抗氧化物的缓冲能力，就会发生氧化应激。当活性氧浓度产生过多、可用抗氧化物活性降低、或不稳定抗氧化物及其相关酶浓度降低时，氧化应激就会明显发生。这些因素都出现在胎盘缺血综合征中。活性氧自由基毒性强，能够破坏蛋白质、脂质和核酸[6-7]。
1.3 缺氧再灌注
螺旋动脉重塑失败导致缺氧再灌注时，缺氧导致无法利用三磷酸腺苷(ATP)。增加的ATP降解的终末产物通过黄嘌呤氧化酶/脱氢酶（XOD/XO）系统合成尿酸，生成可以产生氧自由基的过氧化物和H2O2。在低氧状态下，包括滋养细胞在内的组织增加了XOD/XO浓度及活性，进一步增加了活性氧的产生。先前的或因自由基造成组织损伤释放的炎性介质活化还原型辅酶Ⅱ（NADPH）氧化酶系统，进一步产生更多的自由基。NADPH氧化酶能被血管紧张素激活，子痫前期患者对血管紧张素敏感性增加，通过血管紧张素受体AT1激活自身抗体，而这种自身抗体在子痫前期患者中含量增加。NADPH氧化酶产生过氧化物，能降解NO相关的生成酶及NO合成酶（NOS），其中NOS能产生氧自由基。由此引发的NO合成减少，减弱了由氧自由基对NO的中和作用而产生的NO消耗，缺氧能降调节负责降解活性酶类及超氧化物歧化酶的主要酶。随着再灌注的发生，过多的氧自由基消耗了不稳定的抗氧化剂[8-9]。
1.4 子宫血管粥样硬化
常见于胎盘缺血性疾病，是影响胎盘灌注的另外一种血管异常[10]。可导致螺旋动脉及其近端子宫血管闭塞。可形成类似动脉粥样硬化的泡沫细胞。这些细胞也含有类似于动脉粥样硬化板块的脂质。这种粥样硬化的改变尤其常见于有过子痫前期或者早产病史的非妊娠妇女。激素水平导致的螺旋动脉近端子宫血管的变化对于胎盘获得足够的灌注是非常重要的，而且这些变化在胎盘缺血中表现不足。
1.5 胎盘微血栓形成
胎盘缺血性疾病的妇女许多具有血栓形成倾向，这种因持续高血凝状态而导致的血栓形成风险增加称为易栓症，也称为血栓前状态。这种血栓前状态不一定发生血栓性疾病，但可能选择性影响子宫胎盘循环而导致胎盘的微血栓形成。凝血功能增强和纤溶降低导致子宫螺旋动脉或绒毛血管血栓形成使胎盘灌注不良。易栓症时，胎盘早剥发生率增加3～7倍[11]。
易栓症的发病因素可以分为遗传性和获得性。遗传性因素所致的凝血功能异常增强和纤溶功能的降低与凝血因子基因突变所致的蛋白表达异常有关。获得性因素包括：抗磷脂综合征、阵发性睡眠性血红蛋白尿、骨髓增生性疾病、恶性肿瘤，以抗磷脂综合征较多见。这些异常导致凝血-纤溶平衡发生偏移，使凝血功能相对增强，引起胎盘小血栓的形成、绒毛梗塞及蜕膜血管纤维素样坏死，导致胎盘灌注量的下降，从而引发严重的并发症。
2. 胎盘早剥的病理改变
急性胎盘早剥多发生于妊娠晚期，系胎盘动脉灌注不良。病理检查在蜕膜间质周围可以见明显出血，可出现绒毛膜及其周围组织梗死，胎盘母体面血管管壁增厚和动脉粥样硬化。损伤的动脉大多位于胎盘中央，引起胎盘血管血流压力增大，导致胎盘早剥。动脉灌注不良的复发率较低，但有早产病史的患者胎盘脉灌注不良复发率则可达10%～25%。
慢性胎盘剥离与胎盘边缘静脉破裂有关，症状隐匿，一般进展缓慢，多数在孕中期出现，持续到孕晚期。胎盘边缘绒毛膜下血管破裂表现为出血块聚集，流动的血液浸入绒毛膜，伴有弥漫性的含铁血黄素沉积，进而影响整个绒毛膜的功能。这种慢性剥离通常称为绒毛膜下血肿，不诊断为胎盘早剥。
3. 胎盘缺血与胎盘早剥
胎盘种植早期阶段由于子宫螺旋小动脉重塑障碍、胎盘滋养细胞侵袭能力下降，扰乱了低阻力和高容量血流的正常胎盘环境的形成，潜在的结局就是绒毛损伤，降低氧在绒毛间隙中的利用。绒毛破坏也会激活凝血过程，导致血管闭塞和胎盘梗死。子宫血管粥样硬化也是胎盘缺血中常见的影响胎盘灌注的另外一种血管异常。这种表现导致包括螺旋动脉及其近端血管的子宫血管闭塞。胎盘缺血性疾病的患者许多具有血栓形成倾向，可能选择性影响子宫胎盘循环而导致胎盘的微血栓形成。凝血功能增强和纤溶降低导致子宫螺旋动脉或绒毛血管血栓形成使胎盘灌注不良。
螺旋动脉及其近端子宫血管的这些改变，在一定程度上减少了绒毛间隙营养和氧的消耗，而绒毛间隙则处于高氧浓度状态，致使胎盘胎儿面暴露于高氧浓度中，而胎盘其他绝大部分处于低氧浓度状态。当活性氧浓度产生过多、可用抗氧化物活性降低、或不稳定抗氧化物及其相关酶浓度降低时，氧化应激就会明显发生。这些因素都出现在胎盘缺血综合征中。活性氧自由基毒性强，能够破坏蛋白质、脂质和核酸。
胎盘的缺血性损伤被认为是胎盘早剥的最初原因。缺血性损伤导致了蜕膜坏死、血管破裂、出血，而出血导致底蜕膜和胎盘之间形成撕裂和分离，进而造成蜕膜板和胎盘的分离。进一步造成更多的血管破裂、动脉出血和胎盘后血肿，最后导致胎盘早剥的发生[12]。胎盘后血肿位于基底板和子宫壁之间，发生率约5％，30％的胎盘早剥伴有胎盘后血肿，35％的胎盘后血肿出现胎盘早剥。
胎盘早剥与子痫前期、胎儿生长受限等胎盘缺血性疾病可以有共同的病理生理基础，滋养细胞侵袭能力的改变及子宫螺旋小动脉发生的重塑障碍，导致胎盘缺氧后释放各种细胞因子造成妊娠期的系统功能紊乱，共同的病理生理过程导致不同的临床表现，其区别在于胎盘释放的细胞因子不同，目前尚需要更多大规模临床研究发现其潜在的区别[13]。在早产的患者中比足月妊娠有更多的相互重叠，是医源性早产的主要原因，占50%。螺旋动脉重塑受损可能有不同的病因包括免疫、遗传或环境。在很多情况下，我们无法确定其主要原因。也正因在发病机制中的共同点，子痫前期、胎儿生长受限等也都是胎盘早剥的危险因素之一。
在过去的几十年中，围产医学取得了长足的进步，母婴发病率、死亡率明显下降。然而胎盘早剥的研究却没有明显的发展，这种妊娠期并发症仍然导致大量的近期、远期发病率[14]。胎盘早剥是个复杂的疾病，尽管已知众多危险因素，但其发病机制尚不完全清楚，有待进一步研究。
声明：
文章系本平台授权发布，当然欢迎您分享到朋友圈!