2020肾脏病学进展系列——血液系统相关肾损害主要进展
血液系统相关肾损害
主要进展
多发性骨髓瘤是一种浆细胞增殖性疾病，常常累及肾脏。肾脏损害也是这种疾病中严重的并发症，直接影响到患者的预后。在多发性骨髓瘤中最常见的病理类型是轻链管型肾病、单克隆免疫球蛋白沉积病、肾淀粉样变。
确诊多发性骨髓瘤，还需要肾活检吗？
多发性骨髓瘤轻链型肾病(LCCN)患者，肾活检结果是否有助于预测肾脏和总体预后？Royal, Virginie等回顾性分析了来自欧洲和北美10个中心的178名经活检证实的LCCN患者的临床表现、化疗方案、血液反应、肾脏和总体预后。详细的病理综述包括评估管型形成的程度，分析其与初始的临床表现及预后之间的关系。结果：患者平均eGFR为13±11 mL/min/1.73m2, 并且82%表现为3期急性肾损伤。肾皮质管型平均数为3.2/ mm2。肾小管间质病变最为常见: 急性肾小管损伤(94%)、肾小管炎(82%)、肾小管破裂(62%)、巨细胞反应(60%)、皮质和髓质炎症(95%和75%)。在LCCN诊断时，髓质炎症、巨细胞反应和管型数量与eGFR值相关。中位数为22个月的随访期间，平均eGFR增加到43±30mL/min/1.73m2。其中，年龄、β₂-微球蛋白、良好的血液反应、皮质管型数量/mm2和间质纤维化/小管萎缩(IFTA)程度与eGFR增高独立相关。eGFR值与患者生存率相关，且独立于血液学反应。该研究提示经活检证实为LCCN的多发性骨髓瘤患者，其管型的多少和IFTA可预测肾脏反应，进一步与生存率相关。
血清游离轻链水平在管型肾病中的作用有多大？
骨髓瘤管型肾病(MCN)是多发性骨髓瘤(MM)严重肾功能损害的常见原因。导致MCN的游离轻链(FLC)的水平变化很大，用于临床实践的阈值水平却尚无定论。为此，Yadav P等人开展了一项多中心队列研究，该研究纳入了2002—2014年的103例诊断为MM且活检确诊为MCN的患者，记录并探讨诊断时血清FLC水平与肾脏预后和总体生存率之间的关系。在3个月、6个月、9个月和12个月时间点，比较脱离透析的患者与仍然依赖透析的患者的总生存期(OS)。诊断时血清FLC中位水平为7531mg/L (107-114600)。血清肌酐为535μmol/L (168-2993)，eGFR为7ml/min/1.73m2 (1-34)。69例(67%)患者需要血液透析治疗，其中36例(52.1%)患者肾功能得到恢复。66例(64%)患者死亡， OS中位值为2.5年(95%CI为1.8-3.3)。结果：脱离透析与3个月(P=0.003)、6个月(P=0.035)和9个月(P=0.014)生存率的提高相关；脱离透析12个月后则未观察到生存获益(P=0.146)。诊断时血清FLC水平与肾功能恢复或OS均无相关性。该研究证实血清FLC >500 mg/L提示MCN进展。
多发性骨髓瘤管型肾病导致急性肾损伤的治疗
AKI是多发性骨髓瘤的常见并发症，常见的病理类型为单克隆轻链沉积在肾远端小管形成的管型肾病。持续肾损伤影响治疗，增加自体移植的副作用，缩短生存年限。快速降低血清游离轻链能改善肾功能。Bridoux F等人在2017年JAMA上报道了与普通血液透析相比较，在骨髓瘤管型肾病出现需要透析的急性肾损伤患者使用高截留的血液透析（清除血液中游离轻链）3个月后肾功能没有明显改善。今年报道了一项多中心对照试验，比较二联与三联以硼替佐米为基础的初始治疗不需要透析的骨髓瘤型肾病(CN)的急性肾损伤病的疗效及肾的恢复和耐受情况。进行系统评估和高剂量地塞米松治疗后，受试者被随机分为硼替佐米 地塞米松治疗（BD），或在此基础上加用环磷酰胺（C-BD）。治疗3个周期后血清游离轻链<50%，化疗会强化，BD组加用环磷酰胺，C-BD组加用沙利度胺。结果：每组纳入92名患者，基线特征两组相似。3月后，肾功能恢复的比例(SCr≤170umol/L,和/或 eGFR≥40ml/min/1.73m2)两组间没有差异(BD组41位患者应答，C-BD组47位患者应答)。两组部分应答（游离轻链减少≥90%）分别有36和47名患者。经1个周期化疗，BD组69例患者，C-BD组有67例患者达到游离轻链≤500mg/L。出现严重的副作用两组分别有30例和40例患者。12个月后，BD组有9名患者（6名死于多发性骨髓瘤进展），C-BD组有10名患者死亡（4名死于多发性骨髓瘤进展，3名死于感染）。在中位随访27个月，分别有43例和42例患者更改新的治疗方案。总共BD组有24名患者死亡，C-BD组有26名患者死亡。结论：这项随机研究提示与BD方案相比，初始CN不需要透析的患者使用C-BD方案对肾脏恢复无受益。尽管加强化疗能有效抑制致病性轻链，但肾脏恢复还会受到其他因素的影响，比如感染，血流动力学不稳定，药物毒性，增加化疗强度的发生率。因此,对这些年纪较大，虚弱，伴合并症患者来说，进行抗骨髓瘤疗效-毒性平衡的评估至关重要。
单克隆免疫球蛋白沉积肾病，大有文章
IgG(主要是IgG3)是单克隆免疫球蛋白沉积(PGNMID)增殖性肾小球肾炎最常见的类型。Nasr SH等人第一次描述了仅单克隆免疫球蛋白轻链沉积的PGNMID(PGNMID-light chain)。该多中心队列研究包含17名患者临床表现为肾炎或肾病综合征，其中有潜在肾脏意义的单克隆性血液病(71%)及多发性骨髓瘤(29%)。血清和尿液免疫固定电泳检测单克隆免疫球蛋白的阳性率分别为65%和73%，血清游离轻链异常的患者为83%，骨髓浆细胞克隆异常的患者为88%。肾活检结果显示为膜增生性病变的患者居多。免疫荧光显示沉积物局限于肾小球，由限制性轻链(kappa占71%)和C3组成，电镜显示颗粒状，分布于内皮下、系膜区和上皮下。对4例kappa PGNMID轻链的蛋白质组学分析kappa保守和可变结构域，没有发现Ig重链的证据；质谱检测到3例替代途径的补体成分和终末复合物阳性。三例中均未发现经典途径激活。中位随访70个月后，肾脏反应依赖于血液学反应，10例接受浆细胞化疗的患者中有6例出现了肾脏反应，但5例接受其他治疗的患者中没有一例出现肾脏反应。因此，轻链引起的PGNMID与免疫球蛋白G引起的PGNMID的不同之处在于可检测到的致病性单克隆浆细胞的频率更高。因此，由于抗骨髓瘤药物可以改善肾脏预后，突显出准确分辨两者的重要性。
系膜细胞在轻链导致肾淀粉样变、轻链沉积病中的作用
浆细胞产生的异常单克隆的免疫球蛋白轻链，其中一些被称为肾小球病变轻链，与系膜细胞相互作用，导致轻链衍生淀粉样变(AL-Am)或轻链沉积疾病(LCDD)。系膜细胞在这两种疾病的发病机制中起关键作用。与致病轻链的相互作用引起特定的细胞过程，包括凋亡、表型转化、细胞外基质成分和金属蛋白酶的分泌。与AL-Am相关的单克隆轻链被系膜细胞内吞，并传递到成熟的溶酶体，形成淀粉样纤维。LCDD患者的轻链在系膜细胞表面发挥致病信号作用，这与其他不良刺激导致系膜细胞损伤一样最终导致终末期肾脏疾病。这些已被阐明的病理生理事件为今后的治疗提供了可能，旨在预防、停止、改善或逆转肾小球病变轻链和系膜相互作用所造成的不良影响。
参考文献
1.Clinicopathologic predictors of renal outcomes in light chain cast nephropathy:a multicenter retrospective study. Blood.2020;135(21):1833-1846.doi:10.1182/blood.2019003807.
2.Serum free light chain level at diagnosis in myeloma cast nephropathy-a multicentre study. Blood Cancer J. 2020;10(3):28.Published 2020Mar 3.doi:10.1038/s41408-020-0295-4.
3.Randomized Trial Comparing Double Versus Triple Bortezomib-Based Regimen in Patients With Multiple Myeloma and Acute Kidney Injury Due to Cast Nephropathy. J Clin Oncol. 2020 Aug 10;38(23):2647-2657.doi: 10.1200/JCO.20.00298. Epub 2020 Jun 23.
4.Light chain only variant of proliferative glomerulonephritis with monoclonal immunoglobulin deposits is associated with a high detection rate of the pathogenic plasma cell clone. Kidney Int. 2020 Mar;97(3):589-601.doi: 10.1016/j.kint.2019.10.025. Epub 2019 Nov 9.
5.Understanding Mesangial Pathobiology in AL-Amyloidosis and Monoclonal Ig Light Chain Deposition Disease. Kidney Int Rep. 2020 Jul 21;5(11):1870-1893.doi: 10.1016/j.ekir.2020.07.013.
【完】
文字|黄智敏 周梦 朱敬凤
编辑|金鑫 潘艳艳【江苏省人民医院肾内科】