中国药科大研究团队开发新型纳米递送系统，为基于siRNA的代谢基因操作提供理论支持
随着 21 世纪全球社会经济的发展，肥胖已成为全球性的流行病。肥胖的发生与多种疾病密切相关，如 2 型糖尿病、肝脂肪变性、心血管疾病，甚至癌症。因此，肥胖是对公众健康的巨大威胁，给社会带来经济负担。尽管包括生活方式干预、传统药理学和减肥手术在内的有效策略已被广泛应用于对抗肥胖，但并非所有病例都能幸运地避免各项副作用。肥胖人群庞大且异质性强，因此迫切需要医疗救助。
MMP-12 最初被认为是一种炎症性巨噬细胞分泌的弹性溶解 MMP，并且 MMP-12 能够降解广谱的细胞外基质 (ECM) 成分。研究发现 MMP-12 缺乏可减轻肥胖引起的炎症并改善代谢功能障碍，这种有益效果可能依赖于细胞外基质 (ECM) 的组织和组成。因此，明确 MMP-12 在调节小肠功能中的作用对于肥胖症的治疗很重要。
2021 年 9 月 20 日，来自中国药科大学生命科学与技术学院天然药物国家重点实验室的研究人员建立了一个小肠特异性 CPA NPs 系统，促进了 CPA NPs 系统临床应用和针对 MMP-12 的治疗干预的转化研究，并在 Biomaterials 上发表了题为 “MMP-12 siRNA improves the homeostasis of the small intestine and metabolic dysfunction in high-fat diet feeding-induced obese mice” 的研究论文。
该研究团队发现高脂肪饮食 (HFD) 信号诱导小鼠小肠和粪便中有明显的 MMP-12 表达。为了在高脂肪饮食 (HFD) 喂养的小鼠小肠中特异性有效地敲低 MMP-12，该研究团队首先构建了一个纳米 (NPs) 系统。
利用这种纳米 (NPs) 系统，该研究团队发现小肠特异性 MMP-12 敲低可改善高脂饲料喂养引起的代谢紊乱，包括高血糖、高胰岛素血症、葡萄糖不耐受、胰岛素敏感性受损和全身性炎症。此外，通过下调 MMP-12，小鼠小肠脂质摄取、BA 重吸收、通透性和炎症的破坏得到了恢复。该研究团队的发现揭示了 MMP-12 的病理生理和转录调节功能。
为了组织特异性调控 MMP-12 的表达，该研究团队首先聚焦于小肠，设计了一个 CPA NPs 系统。鉴于纳米技术在将各种 RNA 递送到肿瘤中的广泛应用，在此，该研究团队开发了一种新的 NPs 系统，用于将 siRNA 系统递送到小肠，以治疗代谢性疾病。该研究团队的发现拓宽了 NPs 系统在代谢疾病基因治疗方面的应用。
该研究团队的 CPA NPs 系统不影响 MMP-12 在肝脏、肾脏和结肠等其他器官的表达，表明其在小肠中具有良好的特异性。因此，CPA NPs 系统在将 RNA 或药物输送到小肠方面具有巨大的潜力。
最后，考虑到 MMP-12 是一种经典的弹性酶，该研究团队通过使用 MMP 特异性抑制剂 GM6001 来阻断 MMP-12 的酶活性。该研究团队意外地发现，该抑制剂对高脂肪饮食 (HFD) 饲养诱导的代谢生理具有适度的影响，这表明 MMP-12 的有益作用并不依赖于其酶的功能。
免疫组织化学 (IHC) 和免疫细胞化学 (ICC) 的分析证明，高脂肪饮食 (HFD) 喂养和 FFA 刺激均触发了 MMP-12 进入细胞核的显著易位。这些结果与之前的研究一致，该研究团队认为 MMP-12 也具有 DNA 结合能力，并在应对病毒感染中发挥转录因子的作用。
他们还观察到，MMP-12 可能通过改变组蛋白乙酰化而不是甲基化来促进基因转录。因此，该研究团队的发现扩展了目前对通过 MMP-12/FABP4 轴表观遗传调控脂质运输和肠道稳态的认识。
综上所述，本研究强调了 MMP-12 在小鼠小肠中的非经典转录调节功能，调节小肠稳态和全身代谢的稳态。此外，该研究团队还建立了小型肠道特异性 CPA NPs 系统，从而为基于 siRNA 的代谢基因操作提供了理论支持。转化研究将促进 CPA NPs 系统的临床应用和针对 MMP-12 的治疗干预，这将有利于治疗肥胖及其相关疾病的患者。