危及孕妇胎儿生命！妊娠合并酮症酸中毒，分步骤详解处理要点
作者：王萌璐 陈倩
所在单位：北京大学第一医院妇产科
妊娠合并酮症酸中毒是一种可危及孕妇与胎儿生命的严重并发症，其发病诱因包括长期饥饿（如妊娠剧吐进食不足）、高脂饮食、酒精中毒、糖尿病治疗不当、创伤、分娩、感染等因素，导致糖代谢紊乱，脂肪酸分解加速，肝脏产生酮体增加，继而发生代谢性酸中毒。目前引起大家关注的妊娠期酮症酸中毒主要是饥饿性酮症酸中毒和糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis, DKA）两大类。对于妊娠期合并糖尿病酮症酸中毒没有一个很准确的实际发病率，因为相关流行病学资料大部分是基于病例报道、小样本的回顾性研究及综述报道。有资料显示，妊娠期合并糖尿病的发病率是6%～7%，而其中90%为妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus, GDM）[1]，其中酮症酸中毒的发生率很低，为1%～3%[2-3]。此外，近些年关于饥饿性酮症酸中毒的资料大多是病例报道，所以其发病率没有一个具体统计。本文主要对妊娠期酮症酸中毒的发病诱因、对母儿的影响、不同原因引起的酮症酸中毒的相关治疗等方面进行讨论。
酮症酸中毒发生机制
关于能量代谢，在骨骼肌、心肌等肝外组织，脂肪酸β-氧化产生的乙酰CoA直接进入三羧酸循环彻底氧化功能。而肝细胞产生的大量乙酰CoA除了通过氧化供能外，还在线粒体内被转化为酮体，酮体包括乙酰乙酸、β羟丁酸、丙酮。肝脏产生酮体，不能利用酮体，酮体溶于水，分子小，能通过血脑屏障及肌肉的毛细血管壁，是肌肉及脑的重要能源。长期饥饿、葡萄糖供应不足时，酮体代替葡萄糖成为肌肉和脑组织的主要能源[4]。
正常情况下，血中仅有少量的酮体，为0.03～0.05 mmol/L。在饥饿、高脂饮食及糖尿病时，脂肪动员加强，产生大量的乙酰CoA不能被完全氧化功能，酮体生成增加，当血酮体＞2 mmol/L时，称为酮血症，尿中有酮体排出称为酮尿症，两者统称为酮症[5]。酮体为酸性产物，消耗体内储备碱，pH值下降，导致酮症酸中毒发生。1型糖尿病患者有自发酮症酸中毒的倾向，而2型糖尿病在胰岛素中断、饮食不当、感染、创伤等诱因下也可发生酮症酸中毒。无基础疾病的患者在长期禁食状态下，因为能量供应不足，也可发生酮症酸中毒。
酮症酸中毒为糖、脂肪酸、蛋白质三大物质的代谢紊乱，可出现高血酮、酸中毒、脱水、周围循环衰竭、中枢神经功能障碍，伴或不伴高血糖。严重时可出现昏迷，延误诊断或缺乏合理诊治时可致死亡。而因为妊娠期代谢的一些生理改变，妊娠期发生酮症酸中毒的风险增加。
妊娠期酮症酸中毒的原因
正常妊娠可出现致糖尿病的生理性改变，胰岛素抵抗增加，使脂肪分解增加，酮体生成增多。妊娠3个月后，随着胎盘的形成，胎盘合成的雌激素、孕激素、胎盘生乳素等激素均具有胰岛素抵抗的功能，使妊娠期妇女对胰岛素的敏感性下降，且胎盘生乳素有促进脂肪分解的作用，所以妊娠期与非妊娠期相比，有发生酮症的易感性[5-6]，且随着孕周的增加，胰岛素抵抗增强，更容易发生酮症酸中毒[7]。
饥饿性酮症通常是因为妊娠剧吐或进食不足，导致能量摄入不足，葡萄糖贮存不足，当糖原被消耗时，脂肪酸代谢活跃但氧化不全，酮体产生过多在血中积聚，尿中出现酮体，如不及时纠正，则进一步发展成为酮症酸中毒，引起一系列的症候群[8]。同时应用β受体激动剂（利托君）和糖皮质激素时，也能加重饥饿性酮症酸中毒[6]。在非妊娠期，正常机体在长期饥饿时很少发生酮症酸中毒，通常经过14 d后会出现严重后果，酮体浓度是逐渐增加的，且通常pH＞7.3[9]。而正常妊娠时，尤其是孕中、晚期，对饥饿的反应比较敏感，称为“加速饥饿”，可出现低血糖、酮体升高、游离脂肪酸浓度增加。较早的研究发现，在妊娠期禁食18 h即可看到以上的代谢变化，而在非妊娠期禁食36 h才会出现以上变化[10-11]。所以妊娠期短期的饥饿或摄入不足就可能会很快导致酮症酸中毒，而且当患者代谢出现严重紊乱时，临床症状可能不与其成正比[7,12]，应该引起临床医生的重视。
而孕期DKA常出现于未及时诊治的糖尿病患者、未及时应用胰岛素或调整胰岛素用量不足、感染诱发、应用β受体激动剂和糖皮质激素、宫缩疼痛刺激或手术刺激等。少数孕妇可因为严格控制饮食致摄入不足，胰岛素用量未下调，导致低血糖，出现饥饿性酮症。孕期的代谢变化特点使糖尿病孕妇更容易发生DKA，非妊娠期发生DKA时血糖多在16.7 mmol/L以上，而妊娠期孕妇血糖轻度升高即可发生DKA[13]。
酮症酸中毒对母儿的风险
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对孕妇的危害
酮症酸中毒对母体的影响主要是酸中毒、严重脱水、电解质失衡，进一步可致周围循环衰竭及中枢神经功能障碍。β羟丁酸、乙酰乙酸及蛋白质分解产生的有机酸增加，大量消耗体内储备碱，循环衰竭、肾脏排出酸性代谢产物减少导致酸中毒；严重高血糖、高血酮和各种酸性代谢产物引起渗透性利尿，大量酮体从肺部排出带走大量水分，同时恶心、呕吐加重脱水；渗透性利尿使钠、钾、氯等大量丢失，同时摄入减少，引起电解质紊乱。严重脱水使血容量明显减少，如未能及时纠正，可导致低血压、组织灌注减少，引起少尿。血肌酐和尿素氮水平升高，严重者可致无尿甚至肾衰竭。在严重脱水、循环障碍、细胞缺氧等多种因素综合作用下，可致脑细胞失水或水肿、中枢神经功能障碍[4-5,13-15]。血液浓缩、肾功能减退时钾离子滞留以及酸中毒时钾离子由细胞内转移到细胞外，因此血钾浓度可正常甚至偏高，掩盖体内缺钾状态。而随着治疗进行，如大量补液、使用胰岛素，使钾离子从细胞外转移到细胞内，血钾水平明显下降，引起严重的低钾血症，诱发心律失常，甚至心脏骤停，是引起患者死亡的主要原因[5]。
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对胎儿的影响
酮体和血糖能够通过胎盘屏障，孕早期发生酮症酸中毒，使胎儿畸形发生率增加。孕中晚期发生酮症酸中毒时，渗透性利尿和严重脱水导致子宫胎盘的灌注减少，母体酸中毒可导致胎盘血流减少、胎儿缺氧及酸中毒，严重时引起胎死宫内[14]，电解质紊乱还可诱发胎儿心律失常甚至心脏骤停。妊娠期发生酮症酸中毒时，围产儿的患病率和病死率明显增高，且与孕妇酮症酸中毒的程度相关。此外，酮症酸中毒远期可影响新生儿的智力与中枢神经功能的发育。有研究发现，孕期血酮浓度与其后代出生后第2年的智力发育指数相关[16]。
不同原因的酮症酸中毒如何处理
由于酮症酸中毒是威胁母儿生命的严重并发症，因此早期诊断、积极治疗非常重要。妊娠早期因为血β-HCG升高引起的恶心、呕吐导致入量不足，饥饿性酮症时有发生，而随着孕周增加，胰岛素抵抗增加，对于饥饿的敏感性增加，糖尿病患者如有胰岛素应用不当、感染等诱发因素时，饥饿性酮症、DKA的发生率增加，尤其对于进入产程的孕妇，由于宫缩疼痛刺激、进食少、胰岛素未及时减量等因素，更成为了酮症酸中毒的高危人群。
发生酮症酸中毒时，可以出现疲乏、食欲减退、尿量减少、呼吸深快、呼气中有烂苹果味等临床症状，严重者出现昏迷、中枢神经功能障碍，实验室检查包括：血酮体＞5 mmol/L、尿酮体阳性、pH＜7.35、二氧化碳结合力＜13.8 mmol/L、电解质紊乱[17]。妊娠期血糖＞13.9 mmol/L甚至更低即可发生DKA，而饥饿性酮症酸中毒时血糖偏低，下面针对其相关处理进行讨论。
（一）糖尿病酮症酸中毒
孕期胰岛素应用不当或未及时调整用量、产程中疼痛刺激，以及应用β受体激动剂等保胎药、糖皮质激素时，均可诱发DKA。去除诱因，减少酮体和其他不良代谢产物的产生，对于控制DKA非常重要，同时还要针对性地纠正低血容量、酸中毒、高血糖和电解质紊乱。妊娠晚期发生DKA应同时行胎儿监护，了解胎儿宫内状况。
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补液
补液是治疗DKA的关键措施，主要通过恢复血容量增加组织灌注，原则是先快后慢、先盐后糖。开放两条静脉或中心静脉置管[14]，首选等渗液体，如0.9%氯化钠和林格氏液。DKA的补液量一般为100 ml/kg[18]，在治疗开始的2 h内要快速补充0.9%氯化钠溶液1 000 ml；然后减慢补液速度，一般为250 ml/h；在血糖下降至13.9 mmol/L时，改用5%葡萄糖溶液加胰岛素治疗[13]。在治疗开始的24 h内应该补充失水量的75%，接下来24 h补充剩余的25%液体量[14-15]。补液期间应进食，鼓励饮水，对于伴有妊娠期高血压等疾病的孕妇，输液量大、速度过快，容易导致肺水肿及心功能衰竭[13]，应适当控制输液量及速度。
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胰岛素治疗
采用低剂量短效胰岛素持续静脉滴注。因为组织低灌注导致皮下注射胰岛素吸收受限，所以静脉应用胰岛素更加有效[19]。如果血糖大于13.9 mmol/L，应将胰岛素加入0.9%氯化钠溶液中，以0.1 U/(kg·h)的速度静脉点滴，使血清胰岛素浓度恒定达到100～200 μU/ml，有抑制脂肪分解和酮体生成的最大效应及相当强的降血糖效应[15]。血糖过高者（＞16.6 mmol/L），先予胰岛素0.2～0.4 U/kg一次性静脉注射；在维持胰岛素静点时，每小时监测1次血糖，要求血糖每小时下降3.9～5.6 mmol/L，达不到此标准者，可能存在胰岛素抵抗，应将胰岛素用量加倍[17]。当血糖下降至13.9 mmol/L时，应用5%葡萄糖溶液，按比例加入胰岛素（每2～4 g葡萄糖加入1个单位胰岛素），直至血糖降至11.1 mmol/L、尿酮体阴性、并可平稳过渡到皮下注射胰岛素时停止补液[17]。
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积极纠正电解质紊乱和酸碱失衡
如前所述，治疗前的血钾水平并不能真实反映体内缺钾程度，随着补液和胰岛素治疗，血钾水平会急剧下降，所以应严密监测血钾水平和尿量，及时补钾，根据钾离子的浓度调整补钾的量和速度。为减少致命的心律失常发生，最好通过静脉补充氯化钾，使血钾水平维持在4～5 mmol/L[14,18]。通过控制血糖和纠正低血容量后，酸中毒大多可以纠正， 不推荐常规应用碳酸氢盐[20]，其可能引起碱中毒，降低对脑组织和胎儿的供氧，推荐在严重酸中毒（pH＜7.0）或合并心功能障碍、休克、败血症时应用碳酸氢盐[21]，但需要更多的研究来权衡这种治疗的利弊。关于妊娠合并糖尿病的指南中提出，在pH＜7.1、二氧化碳结合力＜10 mmol/L、HCO-3＜10 mmol/L即可补碱，一般用5%NaHCO3 100 ml 注射用水400 ml，用200 ml/h的速度静脉滴注，至pH≥7.2或二氧化碳结合力＞15 mmol/L时停止补碱[17]。
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胎儿监护及胎儿窘迫的处理
妊娠晚期发生DKA，建议持续胎心监护直至代谢紊乱纠正。胎心监护可能出现变异减少、无加速、晚期减速，还可能会出现胎儿生物物理评分或血流动力学的异常，这些异常指标的出现和严重程度取决于母体代谢紊乱的程度[14,22]。可以通过吸氧、左侧卧位、纠正代谢紊乱改善胎儿宫内缺氧状况，DKA所致的胎儿窘迫亦可随酸中毒纠正而恢复。所以出现胎儿窘迫并不需要立即终止妊娠[3,5,13]，但是当酸中毒不能及时纠正或灭酮纠酸后胎儿窘迫持续存在，建议尽早终止妊娠，以防胎死宫内。
（二）饥饿性酮症酸中毒
饥饿性酮症酸中毒的主要诱因是严重呕吐、腹泻、持续饥饿或者是产程中因疼痛刺激导致入量不足，通常血糖是偏低的。但有时即使已经发生了严重的代谢紊乱，而孕妇并没有严重的临床症状，可能因此延误重要的治疗时机。因此，对于有以上高危因素的孕妇，需要监测尿酮体，如尿酮体为阳性，需要完善动脉血气分析，明确有无酸中毒及电解质紊乱发生，同时监测胎儿情况[6]。近年来，有关妊娠期饥饿性酮症酸中毒的资料大多为病例报道或小样本的回顾性研究，对于其相关处理没有统一的标准。
在治疗原则上，首先应该去除诱因、鼓励患者进食，同时需要补充血容量、纠正酸中毒及电解质紊乱。饥饿性酮症酸中毒主要是因为葡萄糖供应不足诱发，近年来的文献报道主要讨论了选择何种静脉扩容液体及是否应用胰岛素，其他治疗原则同DKA。
临床上经常静脉输注5%葡萄糖溶液，但是5%葡萄对于改善代谢紊乱的作用很小，并不能有效的补充血容量和能量供应[6]。在Patel等[12]的病例报道中，应用5%葡萄糖溶液改善代谢紊乱，但是该患者分娩前1小时pH为7.25，剖宫产术后9小时pH值进一步恶化为6.86，支持了上述观点。10%的葡萄糖溶液更适合补充容量及能量，而且可以与含钠溶液联合扩容，如果酮症酸中毒不能有效改善，必要时在葡萄糖中加胰岛素[6]。
在Burbos等[23]的病例报道中，对饥饿性酮症的患者先应用0.9%氯化钠和乳酸钠补充血管容量，患者在治疗第5天出现酸中毒的症状，随后改为静脉输注10%葡萄糖溶液，患者的症状及生化指标逐渐好转，在第13天顺利出院，且妊娠结局良好。该报道指出，妊娠期长期饥饿的病人需要及时补充碳水化合物，足够的碳水化合物能刺激机体内生的胰岛素分泌，而且能抑制酮体产生，对于机体胰岛素不足的患者（如发生饥饿性酮症的糖尿病患者），血糖应该严密监测，而且胰岛素也推荐作为治疗的一部分。
在另外一篇报道中，应用10%葡萄糖溶液加入一定剂量的胰岛素，经过5 d的治疗后代谢紊乱被纠正，妊娠结局良好[24]。在此篇报道中，对近10年饥饿性酮症酸中毒的病例报道所提到的补液方案进行了归纳比较，提出应用一定剂量的胰岛素，可以抑制酮体产生、降低血糖、改善代谢紊乱，同时可以缩短住院时间，降低新生儿发病率，并建议在将胰岛素用于饥饿性酮症酸中毒的治疗的同时，更多地研究胰岛素在降低母儿不良结局方面的作用[6,12,23-25]。所以，在饥饿性酮症酸中毒的治疗中，应用10%葡萄糖溶液与胰岛素似乎更加有效，这需要更多的文献资料加以证实。但是对于饥饿性酮症酸中毒是否静脉应用碳酸氢钠，尚没有资料报道。
临床医生应充分认识妊娠期酮症酸中毒的危害、发生特点及相关治疗，及时诊断、纠正病因、积极补液和胰岛素补充治疗，对于改善母儿的预后非常重要。
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