抗癌新靶点——SHMT2

随着癌细胞在体内快速增长和分裂，它们对营养和能量的需求也随之增加。癌细胞能通过改变自身新陈代谢来满足这些增加的需求。

癌细胞的这些代谢变化一直以来都被认为是癌症的结果而不是导致癌症的原因，因此也并没有被视为良好的药物靶点。

6月22日，来自Sloan Kettering研究所的研究人员在Nature Cancer上发表了一项最新的研究成果，他们在对丝氨酸羟甲基转移酶2（SHMT2）在淋巴瘤发生中的可能作用进行研究后发现，SHMT2的高表达与BCL2协同作用于淋巴瘤的发展，SHMT2的缺失或抑制会损害淋巴瘤细胞的存活。

图片来源：Nature Cancer

“我们发现SHMT2活性的增强足以将正常B细胞转化为B细胞淋巴瘤。”论文的第一作者Sara Parsa博士说道。

SHMT2是机体的一种正常的代谢酶，能够催化丝氨酸向甘氨酸的转化，并产生活化的一碳单位支持S-腺苷甲硫氨酸（体内甲基的最重要的直接供体）的合成。在这项研究中，研究人员在对大量滤泡性淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）样本进行分析后发现，SHMT2位于淋巴瘤中染色体12q14.1处拷贝数扩增最频繁的区域。

SHTM2基因在人B细胞淋巴瘤中扩增（图片来源：Nature Cancer）

小鼠模型实验表明，野生型SHMT2在滤泡性淋巴瘤的Bcl2转基因小鼠模型中起致癌作用。

SHMT2在滤泡性淋巴瘤小鼠模型中起致癌作用（图片来源：Nature Cancer）

SHMT2在人侵袭性B细胞淋巴瘤中也存在过表达。而小鼠模型中Shmt2敲低可减少淋巴瘤的发生，从而显著提高存活率（下图）。

图片来源：Nature Cancer

研究人员在对SHMT2表观遗传调控分析后发现，SHMT2催化丝氨酸向甘氨酸的转化过程中生成的甲基会结合编码先前未被识别的肿瘤抑制蛋白（如SASH1和PTPRM）的基因的启动子，而这种结合会关闭这些肿瘤抑制因子的表达，从而导致B细胞淋巴瘤。

肿瘤抑制基因的表观遗传沉默有助于SHMT2的致癌作用（图片来源：Nature Cancer）

SHMT2通常会在B细胞淋巴瘤中发生扩增。基因拷贝数的增加导致机体产生更多的酶。在动物中，这种变化足以引发淋巴瘤。

研究人员指出，其它癌细胞也具有相同的基因扩增现象，并含有丰富的SHMT2，表明这是可以用于癌症治疗的通用特征。

在之前科学家们所研究的代谢与癌症的关系中，大多数都与突变的代谢蛋白有关。本文通讯作者Hans-Guido Wendel博士说：“这项研究可能是关于正常的代谢酶表达过多会引发癌症的首次证明。它强化了这样一种观念，即代谢变化可能是导致癌症的原因而并不单单是癌症所造成的影响。”同时，他也指出SHMT2可能是癌症治疗潜在的药物靶点。

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相关论文：

[1] Sara Parsa et al, The serine hydroxymethyltransferase-2 (SHMT2) initiates lymphoma development through epigenetic tumor suppressor silencing. Nature Cancer (2020)

参考资料：

1# Lymphoma-Associated Metabolic Enzyme May Be a Drug Target（来源：GEN）

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