仿制药一致性评价“前浪”与“后浪”公平性问题凸显！
编者按：简谈国外参比制剂短缺对国内药品一致性评价进程的影响以及集采中“前浪”与“后浪”的公平性问题。
疫情原因，国外药品出口受限，国内一致性评价用参比制剂进口困难，在这一环境背景下，一致性评价“前浪”企业（首仿企业或品种主要生产企业或首先开展一致性评价的企业）比“后浪”企业（以仿制药申请视同通过一致性评价的企业）更加困难，下文将分三点对上述问题进行简单阐述。
一、疫情来袭，参比制剂短缺加剧
近期国内新冠病毒疫情趋于消退，而国外疫情愈演愈烈。据药智网抗击新冠肺炎工具大全显示，截止6月12日12时，海外新冠病毒确诊感染者有超752万人，其中美国、意大利、西班牙、德国等疫情重灾区恰恰是参比制剂供应企业集中的地区，占据了企业总数的50%-70%。疫情可能会导致美国等国家制药行业被迫停摆，供应商停工等；无法保证稳定的参比制剂采购；这极有可能导致参比制剂短缺情况出现，从而加剧市场竞争。
参比制剂是开展一致性评价的关键，由于国内现有上市药物能作为参比制剂的屈指可数，进口参比制剂是一致性评价的唯一选择。目前由于我国疫情迅速缓解，众多企业复工开展一致性评价工作，而国外疫情仍处于集中爆发期，一致性评价研究项目集中上马，很大程度会加剧参比制剂采购竞争，现阶段参比制剂能否持续稳定供应成为影响一致性评价研究开展的关键因素。
二、一致性评价的“后浪”相对“前浪”更具时间和成本优势
（一）“前浪”比“后浪”生物等效性研究（BE）耗时更长，成本更高
如下表所示，率先开展一致性评价的企业在BE的用时均是所有过评品种最长的，这与首个项目的探索过程，研究方法建立过程密不可分。此外，据相关CRO公司透露，同一品种的首次委托研究费用相对于再次委托研究费用要高20%~30%，高出的部份费用与临床方案的设计难度、生物样品检测方法的建立，相关临床机构的项目熟悉程度直接相关，而同一项目的再次研究，将大大降低上述工作的难度，因此成本大大缩减。
表1.通过一致性评价品种（部分）批准时间BE研究用时对照表
注：数据来源于药智数据，根据首例入组时间和试验终止时间计算得出
（二）相对于“后浪”中以仿制药申请视为通过一致性评价的品种，“前浪”的药学研究时间往往更多，成本也更高
一致性评价研究企业中“前浪”往往是企业现有品种的研究再评价，研究的开展是以现有生产批量，现有车间体系为基础，任何变更及调整往往伴随着数百万个制剂单位批量的验证研究，而仿制药研究申请的最低批量标准仅为10万单位，研究体系多为实验室研究为主，无论从车间运行时间，还是物料采购周期，“前浪”研究所需时间及成本均更高。
（三）相对于“前浪”，“后浪”可以将更多的研究精力用于降低成本上
由于一致性评价相关法规和奖励政策的时滞，“前浪”的研究过程更趋于最大化的降低产品的质量风险，而“后浪”会因“集采”等相关政策的颁布，更多考量成本所带来的风险因素。以不同PVDC厚度的PVC/PVDC复合膜为例，两者成本相差很大，“前浪”在包材选择上会更多考虑质量风险，更愿意选择水分阻隔率高的材料，而“后浪”研究过程中，出于对“集采”等政策的考量，往往会选择成本较低并且能够达到申报水分阻隔率要求的材料。这样的思路转换，会导致“后浪”产品成本更具优势，较“前浪”集采报价中更具优势。然而，由于研究过程中考察条件和研究时间的局限性，无法充分展现采用不同辅料或包材制造产品的质量差异，这就导致“后浪”产品伴随的质量风险可能会高。
虽然一致性评价政策出台时，为鼓励企业积极开展一致性评价工作，相关政策对全国前三位通过仿制药质量和疗效一致性评价的品种，给予一定的补助，例如2018年4月3日，国务院办公厅发布的《国务院医改办办公厅关于改革完善仿制药供应保障及使用政策意见》，意见明确全面落实通过一致性评价产品后续落地政策，从采购、医保、税收、宣传等各方面全面给予优秀仿制药支持。但由于一致性评价相关法规和奖励政策的时滞，“前浪”相对于“后浪”更早获批，却并未相应获得先发优势。
三、第三批采集在即，如何平衡“前浪”与“后浪”的公平性
（一）在国外疫情大爆发的前提下，集采应合理放宽是否通过一致性评价的要求
由于在国外疫情的特殊环境下，国外参比制剂供应不足将严重影响国内各个企业的一致性评价工作，尤其是“前浪”企业一致性评价研究用时本身更长，如仍仅让完全通过一致性评价药品的企业参与集采的标准难免苛刻，同时不利于现有经济条件下中小药企的生存发展，建议对年内已提起一致性评价申请，但仍未确认通过的企业放宽限制，使其能够积极参与本次集中采购。可按照一致性评价获批时限对产品供货时间进行额外限制。给优先“吃螃蟹”的“前浪”企业（虽然产品没有通过一致性评价，但却最先开展一致性评价工作、BE试验）给予支持。
（二）可借鉴首仿药的相关激励政策，对“前浪”予以一定支持
首仿药的概念最早来自美国，起源于1984年9月24日颁布的药品价格竞争与专利期补偿法案，该法案规定第一个向FDA递交新药上市申请，并含有paragraph IV certification，即证明未侵犯专利权或专利无效证明，如果专利挑战成功，FDA将授予180天的市场独占期。在180天内，仿制药企业可以快速收回投资，并在市场被其他仿制药充斥之前确立其地位。我国国家食品药品监督管理总局药品审评中心也曾发出关于征求《“首仿”品种实行优先审评评定的基本原则》的意见与公示拟优先审评“首仿”品种的通知，拟鼓励首仿药开展研究。
首仿药相对于后来仿制药与一致性评价中的“前浪”和“后浪”相似，率先投入的研发产生的费用相对更高，耗费的时间更长，存在更多的试错风险，因此政策层面应建立机制对率先开展并完成一致性评价的企业进行相应奖励。
（三）集采招标过程应考虑产品差异性性，减少恶性竞争
（1） 集采评估价格的同时也应兼顾产品质量风险，应允许与关键质量风险相关的不同物料成本或不同工艺成品的产品在不同价格区间内合理竞争。
根据前文所述，“前浪”研究中质量风险考量的更多，产品质量问题存在的风险更低。新一轮集采中可否根据各公司产品实际情况，统筹关键质量影响因素，对可能影响产品质量的要素进行归类区分，允许不同风险控制政策的产品有更佳灵活的阶梯价格区间。同时，鼓励第三方机构开展同品种质量头对头对比，并在集采中考量其相关结果。
（2）“前浪”往往具有更好的患者接受程度能够有更好的用药顺应性。
药品集中采购招标目录是以满足临床需求为原则。对于一些患有慢性疾病、老年性疾病的长期服药的病人，每次招标结果的不同，都会影响一部分病人用药的持续性，影响其用药顺应性，可能造成用药安全的隐患。集采中应对明显易于被患者接受的药物进行加权考量。
（3）保持合理烈度的企业竞争，才能够保证长期群众用药的稳定。
对比现阶段原辅料及包材的市场情况，前几次集采招标结果已经出现了明显低于市场成本的中标价格，甚至出现药物比矿泉水便宜的怪现象。从长期看，这并不是一个良好的竞争环境，过多企业的离场可能导致将来部分产品出现短缺；建议集采过程中能够考虑国际市场中原料、辅料和包材的实际成本，设定合理的参考价格，减少唯低价轮，鼓励参与者良性竞争。
综上所述，在现阶段国外疫情大流行的背景下，以及国外错综复杂的政治形式在，我国一致性评价研究企业参比制剂的进口采购受到了很大影响，使评价过程耗时大大超出预期。如果现阶段仍采取以是否通过一致性评价“一刀切”的方式开展集采工作，将会给本就受疫情影响严重的制药企业雪上加霜，影响其未来健康发展。
同时集采也应考虑“前浪”企业所面对的实际困难与挑战，适当给予一定的政策支持，例如非289项目设置延后通过一致性评价缓冲期等。在世界经济下行趋势加速的背景下，稳就业、保民生、促消费，拉动市场、稳定增长，是国务院2020年的工作部署，现阶段医药行业采用灵活的集采等政策的执行方式能够帮助医药企业克服困难，稳定医药企业就业和发展，保证产品市场供应，是协助医药行业共克时艰的有效方式。