复发性流产的常见原因有哪些?
复发性流产生殖医学中最复杂疑难的领域之一，因为其病因不明确，临床上对复发性流产的诊断和治疗缺乏循证学依据。
复发性流产的定义尚未完全统一，目前主要存在以下两种观点：
·美国ASRM：超声或组织病理学检查确诊的两次或两次以上的临床妊娠失败;
·欧洲ESHRE:不需要排除宫外孕的连续三次妊娠丢失。
复发性流产发生率：
自然流产的发生率高达15%，而连续两次自然流产的发生率为2%，连续三次自然流产为0.4%～1%，但是上述发生率未考虑到母亲年龄或自然流产发生的孕周。统计数据显示母亲年龄越大，孕周越小，流产发生率也越高。
复发性流产危险因素及病因：
复发性流产的病因、治疗还存在众多争议。目前仅50%患者能够找到明确的病因，包括解剖、免疫、遗传、内分泌、感染、血凝和环境因素等方面。
1)既往流产：
数据显示：发生一次自然流产，再次自然的流产风险为15%;二次自然流产后再次流产风险为17%-31%;经历三次或三次以上的流产，再次流产风险将达到25%-46%。但是这些流产发生率会受以下因素的影响：夫妻染色体异常;高龄;既往孕产次;既往妊娠结局;既往流产孕周等。
2)子宫因素：
(1)子宫畸形：有10%-15%的复发性流产女性存在先天性子宫畸形，子宫结构异常往往导致子宫内膜血管减少，炎症反应增加以及对类固醇激素的敏感性降低。
(2)子宫肌瘤：子宫粘膜下肌瘤突向宫腔，可能会妨碍受精卵的正常植入，导致肌瘤附近的子宫内膜容受性差和细胞因子的表达增加。
(3) 宫腔粘连：宫腔粘连导致没有足够的子宫内膜支持胎盘生长，而它的发生主要与流产刮宫术有关，粘连导致部分或完全的宫腔闭锁，引起月经不调(月经减少、闭经)、不孕和复发性流产。
(4)宫颈机能不全：是反复中孕期流产的原因。
(5)子宫内膜容受性不良：容受性正常的子宫内膜可促进胚胎的种植、穿透和胎盘形成。若子宫内膜容受性欠佳则上述过程可能会被扰乱，最终造成不明原因不孕和复发性流产。但子宫内膜容受性缺陷的原因及评估子宫内膜容受性的标志物还在研究中。
2、免疫因素;
自身免疫和同种免疫等因素会影响妊娠。由于母体接受半同种异体的机制尚不明确，因此很难准确评估异常免疫在复发性流产中的作用。
(1)抗磷脂综合征：许多自身免疫病均与不良妊娠结局有关，但抗磷脂综合征(APS)是唯一一个以妊娠丢失作为诊断标准之一的自身免疫病，复发性流产患者的APS发病率为5%～15%。
(2)其它免疫因素：同种异体可能通过类似于移植排斥反应的机制导致复发性流产。正常情况下，滋养层细胞和囊胚发育良好，然而在病理妊娠中，囊胚形态不规则，父系衍生的抗原暴露于母体免疫系统，导致免疫排斥反应的发生。
此外，部分复发性流产患者可能缺乏对胚胎具有保护性的免疫耐受机制，即通过补体调节蛋白的适度表达来实现(包括:甘露糖结合凝集素、诱导细胞凋亡的TNF超家族、巨噬细胞抑制细胞因子1，Th1 / Th2细胞/ Th3型细胞因子、HLA-DR、HLA-G和HLA-E等)。母胎界面发生异免疫异常，表现为子宫内膜自然杀伤(NK)细胞的活性增加，从而影响了胎盘和滋养细胞的生长，也影响了局部免疫功能和滋养细胞的侵袭。
另一种较罕见免疫因素就是同种免疫血型抗原P，其中约有半数病例存在细胞毒的IgM或IgG3抗体与P抗原和PK抗原结合，与流产直接相关，也与胎儿宫内生长受限有关。早期进行血浆置换可以作为一种有效的治疗手段。
3、内分泌因素：内分泌因素可能占复发性流产病因的15%～60%。
(1)糖尿病：没有得到良好控制的糖尿病与孕早期、孕晚期的流产均有关。研究发现，孕早期高糖化血红蛋白可增加流产和胎儿先天性畸形率，高血糖症的血管疾病和免疫因素是糖尿病妇女流产的危险因素。若糖尿病能够控制良好，则流产风险不会增加，胰岛素抵抗也是流产的因素之一。
(2)多囊卵巢综合征：多囊卵巢综合征(PCOS)妇女的流产率可高达20%-40%，明显高于正常人群。PCOS患者的流产机制尚未明确，可能与血清促黄体生成素、睾酮和雄烯二酮浓度的升高、排卵异常、子宫内膜容受性不良、前列腺素、卵巢生长因子和相关细胞因子的异常表达、以及胰岛素抵抗有关。
(3)甲状腺抗体与甲状腺疾病：研究指出甲状腺抗体浓度较高的女性即使甲状腺功能正常，流产风险仍较正常女性高。自身免疫性甲状腺疾病与原因不明性不孕不育、胚胎种植失败有关。甲亢、甲减与不育、流产有关，异常的TSH水平增加了母体流产风险。
(4)高泌乳素血症：正常泌乳素水平在维持早孕中起了重要作用，降低催乳素水平可以提高妊娠成功率。
(5)黄体功能不足：孕激素是胚胎成功植入和妊娠维持的必要条件，孕激素的异常分泌和作用异常可能会影响妊娠的成功。但2015年美国ASRM指出目前黄体功能不足尚无统一、准确的诊断标准。黄体功能不足不能作为不孕的一个独立病因。血孕酮浓度不能预测妊娠结局，且没有强有力的证据支持使用外源性孕酮可防止早期流产发生。
4、遗传因素：染色体数目或结构异常(例如非整倍体、嵌合体、易位、倒位、缺失、脆性位点、单基因、性染色体或者多基因异常等)是偶发自然流产的最常见原因。
(1)非整倍体：非整倍体发生风险随着流产次数的增加而增加。流产的核型和复发性流产风险之间的关系需要进一步研究，非整倍体对于下次妊娠的影响存在争议。有研究表明，非整倍体会对接下来的妊娠产生不利影响，再次流产率风险增高。但也有实验指出，如果亲代染色体无异常，即使胚胎出现三倍体现象也对下次妊娠结局没有影响。
(2)染色体重组：3%〜5%的复发性流产夫妇会发生染色体异常，其中以平衡易位(染色体倒位占60%，罗伯逊易位占40%)最为常见。当夫妻双方或其中一方具有杂合子或者易位基因时，虽然不会对夫妇本身产生影响，但会诱发流产。平衡易位在女性的发生率较高，如果胚胎的易位基因来源于母体，则更可能导致流产的发生。对于女性而言X连锁显性基因可能不会引起疾病或仅引起轻微病变，但对于缺乏相应等位基因的男性而言则是致命的。
复发性流产可能与父母的染色体核型异常有关，当出现以下情况时尤其应该引起重视：年轻女性的第二次流产;三次及三次以上的流产史;夫妻任何一方的父母或兄弟姐妹有二次或二次以上的流产史;死胎家族史;以及异常活产史。然而要注意的是即使亲代染色体有异常，也不是百分百导致流产。
(3)其他：一项meta分析显示细胞因子的多态性与复发性流产之间关系并不密切。孕激素受体基因多态性以及其他基因多态性可能在复发性流产中发挥了一定的作用，这也是目前研究的热点领域。
5、血栓形成和纤溶因素：
胎盘母体面的螺旋动脉和绒毛间隙血栓会减少胎盘灌注，引发子宫胎盘循环障碍，可能会导致流产、胎儿宫内生长受限、胎盘早剥，先兆子痫或子痫前期。然而，它与早期妊娠丢失的关系还不清楚。研究发现：凝血因子XII缺乏与复发性流产发生显著相关，但是与PAI-1 4G/5G多态性、PAI-1活性增加、凝血因子XII C46T或XIII多态性并无明显关联，其他纤溶蛋白缺乏的相关数据仍然不够充足。促凝物质微粒有助于维持血液高凝状态，对胚胎着床和胎儿的生长发育有一定的影响。研究证明，这些微粒与早期和晚期不明原因妊娠丢失有关。另外：ANX A5 M2 haplotype基因已经被认为和血栓形成倾向相关，M2 haplotype 携带者复发性流产风险增高。
6、环境化学物质和应激：
没有强有力的证据表示复发性流产和环境化学物质、职业因素或者应激有关。接触化学品包括麻醉气体(氧化亚氮)、砷、苯胺染料、苯、环氧乙烷、甲醛、杀虫剂，铅、汞和镉可能导致偶发自然流产。
7、其他：
①个人习惯: 复发性流产和肥胖、吸烟、饮酒和咖啡摄入量的关系不明确。这些不良生活习惯可能增加了偶发自然流产的发生。
②男性因素：精液异常(如:畸形率高，精子染色体呈非整倍体)与复发性流产相关。丈夫HLA相容性不是复发性流产的危险因素，母体HLA等位基因种类对复发性流产的发生有一定影响，男方的高龄也可能是流产的因素之一。
③感染:已知一些感染(如李斯特菌、弓形虫、巨细胞病毒和疱疹病毒)可导致偶发自然流产，但未被证明与复发性流产有关。
④卵巢储备功能下降：不明原因复发性流产患者月经第3天FSH、E2水平明显高于已知原因的复发性流产患者。高水平FSH患者卵母细胞质量下降，受精后发育潜能欠佳。
⑤乳糜泻：未经治疗的乳糜泻可能与月经失调和不孕有关，但是它和流产之间的关系并不明确，仅有少数几个实验证明了两者的相关性。