机遇与挑战并存,希望与荣耀同在丨不可切除局部晚期/转移性NSCLC的起始治疗策略
PACIFIC研究
PACIFIC研究是首个探索针对接受含铂化疗同步放疗后未发生疾病进展的LANSCLC患者接受免疫检查点抑制剂巩固治疗的III期临床试验。结果表明,Durvalumab组的中位无进展生存(progression-free survival,PFS)远高于安慰剂组。在总人群和亚组人群分析中,与安慰剂组相比,Durvalumab组的致死亡或致远处转移时间、客观缓解率等次要研究终点也有显著改善。在安全性方面,Durvalumab组与安慰剂组两组相差不大。因此,PD-L1抑制剂Durvalumab是一种合理的、且耐受性良好的治疗方法,安全性可管理,可以改善PFS长达11.0个月。对局部晚期不可切除的III肺癌患者而言,放化疗后接受PD-L1抗体免疫治疗是一种新的选择 [11]。
OS
OS
PFS/不良反应/复发转移
随后PACIFIC研究公布了3年随访结果,Durvalumab组的3年总生存率达到57%,对照组则为43.5%,Durvalumab治疗组具有明显更优的生存优势 [12]。
因此,目前对于局部晚期不可切除的III期非小细胞肺癌,同步放化疗后给予Durvalumab巩固治疗已经成为NCCN/ESMO/CSCO指南推荐的标准治疗方式。
然而,PACIFIC 研究仍有进一步的思考之处。
PACIFIC 研究设计是有严格入组条件要求的,如放疗的双肺平均剂量和V20指标等。未入组的患者是否也能从durvalumab 巩固治疗中获益尚不清楚。durvalumab 加入同步放化的时机和组合方式仍需进一步探索。对于占亚裔人群30-50%的EGFR 突变阳性病人,能否重复同样的研究结果尚不得而知。同时开展生物标志物的研究来筛选真正获益人群也尤为迫切。如不同的PD-L1 评分系统、TMB、MSI-H/dMMR 等,是否可以用于III 期NSCLC 接受巩固durvalumab治疗的获益人群筛选,也有必要进行深一步探索和评估对于PD-L1< 1%的人群需要慎重考虑是否在同步放化后给予durvalumab 巩固治疗。然而,上述结果均为基于PACIFIC 研究数据的二次分析结果,目前仍缺乏基于PD-L1 表达水平进行分层的前瞻性数据结果。此外,该研究二次亚组分析结果提示同步放化后尽早加用durvalumab 可能获得更大的PFS 改善。当然该亚组分析存在一定的选择偏移,早应用的患者是对同步放化耐受更好的部分病人。其次,PACIFIC 入组人群中,仅6%的病人具有EGFR 敏感突变,绝大部分病人为EGFR 阴性(68%)或突变状态不明,亚组分析显示durvalumab 巩固治疗能够降低EGFR 阴性患者的进展风险(HR=0.47),但并未能降低突变阳性或突变状态不明亚组患者的进展风险。但由于是亚组分析结果,数据意义有限,仍需要足够样本量的前瞻性数据来评估免疫检查点抑制剂在不同EGFR 突变状态病人中的作用。
当前针对这类患者,在国内外有很多临床试验正在进行中,包括同步放化疗联合免疫治疗后续再给予免疫巩固治疗、单纯的同步放化疗之后用免疫治疗进行巩固,例如LUN14-179研究:Pembrolizumab巩固治疗结果满意;KEYNOTE-799是Pembrolizumab联合同步化放疗治疗III期NSCLC的临床研究, Nivolumab的BTCRC-LUN16-081研究(NCT03285321)及基石药业的PD-L1单抗CS1001也开展了巩固治疗试验,DETERRED研究:Atezolizumab联合放化疗疗效胜于单纯放化疗,ETOP NICOLAS研究:Nivolumab联合同步放化疗的耐受性佳 [13-16]。我们也十分期待这些研究的结果。目前安罗替尼在局部晚期非小细胞肺癌也进行了相关前瞻性多中心研究:同步放化疗后未进展的患者,2∶1随机分配接受安罗替尼巩固治疗或观察。安罗替尼能够同时抑制肿瘤血管生成和肿瘤生长,有可以防止放化疗后肿瘤复发的可能性,推测安罗替尼在患者进行放化疗后可能提供临床益处。我们期望这一临床研究能够取得好的结果,让患者在减轻经济负担的同时,也能够获得生存获益。为了进一步探索durvalumab 是否能够在更早的阶段发挥作用,正在进行的III 期随机对照研究PACIFIC-2 比较了同步放化联合同步durvalumab 对比同步放化联合安慰剂在不可手术III 期NSCLC 中的疗效;而PACIFIC-5 则比较了诱导durvalumab 后同步放化对比安慰剂后同步放化在不可手术III 期NSCLC 中的疗效。
a. 对有明确驱动基因患者,进入个体化精准治疗时代,EGFR、ALK、ROS1、MET等驱动基因突变/融合相应靶点的小分子抑制剂已成为这类患者的标准一线治疗;
b. 对无明确驱动基因患者,免疫检查点抑制剂的治疗:PD-1抑制剂单药治疗已被多国批准用于无驱动基因突变/融合(野生型)PD-L1表达≥ 50%患者的一线治疗;
c. 化疗与免疫检查点抑制剂的联合已成为无驱动基因突变/融合(野生型)患者的标准一线治疗。
以EGFR为靶点的一代TKI药物吉非替尼、厄洛替尼和以ALK为靶点的一代TKI药物克唑替尼率先通过IPASS [18]、OPTIMAL [19]、PROFILE 1014[20]等临床研究证实了其在一线治疗EGFR敏感突变和ALK融合患者疗效显著优于含铂两药化疗,延长了PFS,一代TKI成为驱动基因阳性患者的一线标准治疗方案。随着药物研发和临床研究的发展,二代EGFR TKI 和二代ALK TKI 相继获批进入临床,丰富和推进了驱动基因阳性转移性NSCLC 的治疗。近期一线初始治疗的三个临床研究[FLAURA、RELAY和ARTEMIS(CTONG1509)]的结果发表,可望进一步改变临床实践。
FLAURA研究评估奥希替尼治疗初治型EGFR 敏感突变的晚期NSCLC 的疗效是否优于标准一线EGFR⁃TKI(厄洛替尼/吉非替尼)方案。奥希替尼组中位PFS 明显优于标准TKI 治疗组,随后研究者又公布了奥希替尼一线治疗的中位OS明显优于吉非替尼或厄洛替尼对照组 [21, 22]。
FLAURA研究
RELAY研究
RELAY研究为厄洛替尼联合雷莫芦单抗一线治疗晚期EGFR阳性NSCLC患者的疗效和安全性,厄洛替尼联合雷莫芦单抗组 PFS显著高于联合安慰剂组[23]。
ARTEMIS(CTONG1509)研究是一项在中国开展的贝伐珠单抗(A)联合厄洛替尼(T)对比厄洛替尼单药一线治疗携带EGFR阳性突变晚期NSCLC患者的III期临床研究,结果显示A+T组中独立评审的中位PFS的获益非常明显 [24]。
因此第三代EGFR TKI 、二代ALK TKI和一代EGFR TKI联合抗血管治疗等方案也成为驱动基因阳性晚期NSCLC初始治疗方案的选择。
免疫治疗
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免疫联合起始治疗方案
一线双免疫联合Checkmate 227研究探索了Nivolumab联合Ipilimumab一线对比含铂两药化疗治疗晚期NSCLC的疗效及安全性,结果明确提示,Nivolumab+Ipilimumab可以作为高TMB晚期NSCLC患者的一线治疗新选择,也进一步证实TMB可作为晚期NSCLC免疫治疗选择的独立标志物 [28]。
免疫联合化疗
KEYNOTE-189研究提示,无EGFR/ALK 驱动基因突变的晚期初治非鳞NSCLC,在标准化疗培美曲塞+铂类基础上加用Pembrolizumab可显著延长PFS,降低了疾病进展风险,各表达亚组均有OS获益,达到OS 和PFS 两项主要研究终点[29]。
在肺鳞癌中,KEYNOTE-407研究显示,Pembrolizumab联合紫杉醇/卡铂,亦明显改善中位PFS及OS。以上两项Ⅲ期研究显示无论是鳞癌还是非鳞癌,PD⁃1单抗Pembrolizumab联合化疗均较化疗获益 [30]。
KEYNOTE-407,图1-2;IMpower150,图3-4
IMpower150是一项针对晚期非鳞NSCLC的Ⅲ期随机对照研究,入组患者不考虑驱动基因突变状况及PD⁃L1表达情况,采用一线含铂双药化疗联合Atezolizumab免疫及贝伐珠单抗四药联合组,对比不加免疫治疗的三药联合组,结果显示EGFR/ALK 野生型患者PFS和OS均明显延长,且无论PD⁃L1 表达与否均可获益,但PD⁃L1 高表达者(TC ≥ 50%或IC ≥ 10%)OS 获益更明显。对伴有EGFR/ALK驱动基因阳性者至少接受过一种TKI治疗失败或不耐受的患者,四药联合组较三药组同样获益[31]。这是第一个在EGFR/ALK阳性患者中观察到免疫治疗可以显著获益的随机研究。
尽管目前该研究尚未能回答化疗联用抗血管和化疗联用免疫哪种组合更好,但现有研究结果已从临床上印证了免疫治疗与抗血管生成的协同作用,四药联合为晚期NSCLC 一线治疗提供了新的联合治疗方案,也为驱动基因阳性患者TKI治疗失败后提供了新的治疗选择。但仍然存在精准选择患者,四药联合的副作用及效价比等问题。 近年来更多的免疫联合治疗新的方案和组合正在进行临床研究,如免疫双抗体等,相信未来将会有更多的免疫联合治疗方案进入临床实践。
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本文发表于《循证医学》杂志2020年第1期,通讯作者:宋勇