棒！KRAS新药AMG 510新数据，超10个月了！| ESMO

 疾病控制率88.1%，脑转患者也有获益 

ESMO年会报道59例患者数据，这些患者先前接受过中位2个全身性治疗方案，全部为含铂化疗耐药，89.8%的患者接受过免疫治疗，30.5%的患者有脑转移。

入组患者接受不同剂量的AMG 510治疗，目前研究的结果是将960mg作为II期临床研究推荐剂量。

图一 患者基线特征

结果在59例患者的客观缓解率为32.5%，疾病控制率88.1%，71.2%的患者在治疗最初的6周可观察到肿瘤不同程度的退缩。而接受960mg剂量的34例患者的客观缓解率为35.3%，疾病控制率91.2%。

图二 肿瘤变化瀑布图

59例患者的中位无进展生存期（PFS）为6.3个月，19例部分缓解的患者中位持续缓解时间为10.9个月，33例疾病稳定的患者中位持续稳定时间为4个月。

图三 治疗持久性数据

报道一例典型病例，一位59岁男性，2013年12月确诊转移性非小细胞肺癌，KRAS G12C突变，同时伴有STK11突变。患者先前接受过5线治疗，包括3种靶向药、培美曲塞+卡铂、纳武利尤单抗，还接受过脑部伽马刀。

2018年12月患者开始接受360mg剂量AMG 510，治疗1.4个月即起效，靶病灶完全缓解，脑转病灶也有缩小，疗效评价为部分缓解，持续缓解13.6个月。在治疗一年半后，因非靶病灶进展判定为疾病进展。

患者接受360mg剂量AMG 510耐受性很好，无剂量限制性毒性，无3/4级不良反应，不需要因不良反应减量或暂停用药。患者经历的不良反应为恶心（1级）、呕吐（1级）、低磷血症（2级），都是比较轻微。

图四 典型病例

KRAS G12C等位基因频率、PD-L1表达以及血液TMB水平与疗效无关，不同的共突变均有缓解病例。

图五 不同KRAS G12C等位基因频率、PD-L1表达以及血液TMB水平均有部分缓解、疾病稳定、疾病进展病例

图六 不同的共突变均有缓解病例

 耐受性好，接受过免疫治疗不增加毒性 

KRAS G12C一般不出现在正常组织，因此AMG 510的不良反应较少，无剂量限制性毒性，无治疗相关的致死性不良反应，3/4级治疗相关不良反应发生率为18.6%，仅1例（1.7%）患者因不良反应导致终止治疗。

图七 安全性汇总

发生率在10%及以上的不良反应为腹泻（25.4%）、ALT和AST升高（各20.3%）、疲劳（10.2%）、恶心（10.2%）。1例4级ALT升高患者通过降低AMG 510剂量和类固醇治疗得以改善。

值得注意的是虽然近90%的患者先前接受过免疫治疗，但AMG 510与EGFR/ALK/RET靶向药不一样，不会因为先免疫后靶向而增加毒性。

图八 不同不良反应的发生率

 后线治疗获益肯定，联合治疗可期 

虽然AMG 510的疗效数据不及奥希替尼、阿来替尼之类的靶向药惊艳，但是如果把AMG 510和二线标准化疗药多西他赛的历史数据比较（客观缓解率10%-20%），那疗效就够好了，而且AMG 510的耐受性非常好，这很适合用于身体状态较差的患者的挽救性治疗，也适合与其他治疗方式联合。后续还将继续进行AMG 510单药与多西他赛对比的III期临床研究和联合其他治疗方式治疗（如免疫治疗）的临床研究。

 那AMG 510耐药后怎么办呢？

AMG 510疗效颇佳，但令人无奈的现实里，患者还是会面临耐药。目前针对AMG 510耐药原因，尚无定论，但是肺腾大家庭里有这么一位患者，通过肺腾参与了全球瞩目的MRTX849+TNO155临床试验，成功解决了AMG 510耐药问题。成为已知的全球第一个，AMG 510耐药后，使用MRTX849+TNO155继续有效的临床实例！

这位患者就是开头提到的KRAS患者。根据患者反馈，在患者出现AMG 510的耐药后，使用MRTX849持续有效！第一剂量的治疗后，患者咳嗽立即好转，胸闷的问题也逐渐好转！绝境之中又带来新的希望。

不过这也是临床试验里的个例，MRTX849能否成为AMG 510耐药救星，还需要后续更多的临床去验证。肺腾将持续关注相关临床。

 AMG 510之外，KRAS患者还有更多选择吗？

勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）和Mirati Therapeutics公司近日宣布，双方达成一项临床合作，评估勃林格殷格翰的泛KRAS抑制剂BI1701963，与Mirati的KRAS G12C选择性抑制剂MRTX849联用，治疗携带KRAS G12C突变的实体瘤患者的疗效。这项合作将研究这种组合的潜力，为目前治疗选择有限的KRAS突变肺癌和结直肠癌的患者提供更有效和持久的缓解。

上述药物和临床试验，肺腾都将持续关注并第一时间将好消息带给大家。如果你想抢先一步知道最新的KRAS新药研究信息，可以先加我们的肺腾小助手（微信号：ftzs006）。

参考资料：

1.1257O - Durability of clinical benefit and biomarkers in patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) treated with AMG 510 (sotorasib)

2.Boehringer Ingelheim And Mirati Therapeutics Announce Clinical Collaboration To Study BI 1701963, A SOS1::pan-KRAS Inhibitor In Combination With MRTX849, A KRAS G12C Selective Inhibitor. Retrieved September 17, 2020.

https://www.prnewswire.com/news-releases/boehringer-ingelheim-and-mirati-therapeutics-announce-clinical-collaboration-to-study-bi-1701963-a-sos1pan-kras-inhibitor-in-combination-with-mrtx849-a-kras-g12c-selective-inhibitor-301132842.html

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