强效抗耐药，新一代NTRK靶向药Repotrectinib亮相AACR

随着拉罗替尼、恩曲替尼这两种第一代NTRK靶向药逐渐进入临床，NTRK融合肿瘤已经进入靶向治疗时代，但耐药问题亦随之而来。

克服耐药的第二代NTRK靶向药研发已经进入临床试验阶段，AACR 2019年会报道了一种新型二代NTRK靶向药Repotrectinib（TPX-0005），可强效抑制NTRK野生型和突变型，而且对其他二代NTRK靶向药难治的耐药突变也有疗效。

Repotrectinib强效抑制NTRK耐药突变

Repotrectinib是由Turning Point Therapeutics公司开发的一种口服多靶点靶向药，靶点包括ROS1、NTRK和ALK。

Repotrectinib的I期临床试验正在招募患者，涵盖了ROS1、NTRK、ALK阳性患者。II期临床试验预计2019年下半年注册。

（图一：Repotrectinib研发进程）

临床前研究显示：Repotrectinib可强效抑制NTRK野生型和突变型，抑制浓度远低于其他NTRK靶向药，而且对二代NTRK靶向药LOXO-195难治的NTRK G595R /F589L复合突变依然可以有效抑制。

（图二）

体外细胞实验中不同NTRK靶向药抑制不同NTRK突变的IC 50数值，IC 50即抑制半数癌细胞所需要的药物浓度，数值越小药物抑制力越强。图二中可见Repotrectinib的IC50远小于其他NTRK靶向药。

真实案例见证疗效

AACR 2019年会上报道了Repotrectinib I期临床试验中两个克服耐药有效的案例。

案例1

51岁亚裔男性

2013年确诊转移性唾液腺癌

患者接受多线化疗并于2016年检测到ETV6-NTRK3融合

患者随后接受多种靶向药治疗：

克唑替尼，疗效评价为部分缓解，持续治疗5.9个月。

恩曲替尼，疗效评价为部分缓解，持续治疗7.3个月，之后进行恩曲替尼联合MEK抑制剂治疗，但疾病进展。

恩曲替尼治疗期间患者通过肿瘤组织检测到溶剂前沿突变（SFM） G623E，入组TRIDENT-1 试验时通过液体活检再次确认存在SFM G623E。

患者开始口服40 mg Repotrectinib 每日一次(QD)，耐受性良好，之后剂量上升至80 mg QD，160 mg QD，240 mg QD和160 mg 每日两次（BID）。

患者经过最初两个月的Repotrectinib后，疗效评价为部分缓解，缓解持续9.8个月，治疗持续时间为17.9个月。

（图三：案例1患者肿瘤影像变化）

图左为Repotrectinib治疗前，图右为治疗8周后

案例2

48岁白人女性

2012年确诊转移性胆管癌，之后接受化疗

2016年检测到LMNA-NTRK1融合，之后接受拉罗替尼治疗，疗效评价为部分缓解，治疗持续14个月。

患者入组TRIDENT-1 试验时通过液体活检检测到G595R 和F589L 顺式突变，这是一种难治的耐药突变。

患者开始口服40 mg Repotrectinib 每天一次(QD)，耐受性良好，之后每个疗程的第4周期都将剂量提高到160mg QD。

患者接受Repotrectinib治疗4个月后，肿瘤消退33%，治疗6个月后肿瘤消退50%，同时检测到新病灶。

（图四：案例2患者肿瘤影像变化）

图左上至右下分别为Repotrectinib治疗前，治疗2个月，4个月和6个月时的肿瘤变化