世界肺癌大会摘要（下)
导读：
阿特珠单抗治疗EGFR突变且PD-L1≥5%的晚期NSCLC显示初步疗效
ESMO2016上公布的OAK研究显示阿特珠单抗（PD-L1单抗）二线治疗NSCLCL唯一没有总生存期（OS）获益的只有EGFR突变亚组，那么EGFR突变是否一定就不适合使用PD-1/PD-L1类药物呢？答案是那可不一定，在第17届世界肺癌大会（WCLC）上，来自意大利IRCCS医学中心的Marina Garassino教授报告了BIRCH (NCT02031458)研究中阿特珠单抗一线治疗NSCLC的数据更新，其中EGFR突变且PD-L1≥5%的患者客观缓解率（ORR）可达到31%。
BIRCH是一个单臂II期临床研究，目的是评估阿特珠单抗单药治疗经PD-L1筛选的晚期NSCLC患者，涵盖了多线治疗。WCLC2016上更新了该研究一线治疗初步数据，研究中一线治疗入组要求如下：
1、没有脑转移，没有接受过化疗的晚期NSCLC；
2、肿瘤表面或肿瘤浸润免疫细胞表面表达PD-L1≥5%（以VENTANA SP142 IHC）测定；
3、EGFR突变或ALK重排的患者必须既往接受过TKI治疗。
治疗方案是阿特珠单抗静脉滴注1200mg，每3周一次，直至放射学检查确认疾病进展或不能耐受毒副作用。
研究主要终点是独立评审机构(IRF)评估的ORR，次要研究终点包括研究者评估（INV）的ORR、持续缓解时间（DOR），无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）。
目前更新的数据如下表：
注:TC3 or IC3a代表肿瘤表面表达PD-L1≥50%或肿瘤浸润免疫细胞表面表达PD-L1≥10%； TC2/3orIC2/3b代表肿瘤表面或肿瘤浸润免疫细胞表面表达PD-L1 ≥5%； EGFR突变患者13例，EGFR野生型患者104例； KRAS突变患者33例，KRAS野生型患者67例。
OAK研究中EGFR突变患者接受阿特珠单抗治疗相比化疗并无OS获益，而在BIRCH研究EGFR突变患者接受阿特珠单抗却有不错的ORR，一般使用PD-1/PD-L1类药物出现客观缓解的患者，其持续缓解时间都会比较长，这会带来OS获益。BIRCH研究与OAK研究结果矛盾的原因可能是OAK研究中EGFR突变亚组并没有进行PD-L1表达筛选，EGFR突变患者PD-L1表达一般偏低，造成EGFR亚组整体OS没有获益，但少数PD-L1高表达EGFR突变患者使用阿特珠单抗可能有OS获益，BIRCH研究正是筛选出这些少数的患者，获得了不错的ORR数据。当然BIRCH研究入组的EGFR患者数量较少只有13例，但初步数据相当鼓舞人心，值得开展更大规模的临床研究验证。
专家点评：
comment
从最早的CHECKMATE-057研究中EGFR突变患者群体，PD-1单抗疗效不佳时，本座就说过，只是这类驱动基因阳性的患者群体中，肿瘤内在突变较少，要不然能随随便便用个单通路抑制剂就能维持10个月么？肿瘤内在比较纯净那随之而来就是其与正常细胞间的差异肯定不像鳞癌那种反复尼古丁刺激出来的大刺儿头那么大，那么这类驱动基因阳性的肿瘤的免疫原型自然也就不是那么的强。但是，可但是，之前说的都是群体特征，矬子里面还得有大个儿呢，所以，不能一概而论断定驱动基因养性的肺癌就不适合免疫治疗。那么，只要患者肿瘤表面表达了PD-L1，那么理论上，PD-1通路抑制剂效果都还是阔以滴，无论肿瘤内部EGFR还是ALK突变是啥样。记得前段时间发表在新英格兰医学杂志的日本病例么？那就是EGFR突变阳性且PD-L1表达阳性，吃了好久的TKI,肿瘤进展后，一取活检，乖乖的，转化变成了小细胞肺癌，原来所表达的PD-L1也变阴性了，而EGFR突变依然存在。所以，当EGFR突变且PD-L1表达阳性同时等待翻牌子的时候，怎么选择，是一大难题。兴许PD-L1表达量足够理想，且病灶暂时不产生其他症状，即便肿瘤进展后也不会短期内危及生命的情况等几大条件同时存在时，PD-1通路抑制剂兴许值得优选，反正EGFR状态就在那里，不离不弃，但PD-L1这家伙就不那么好说了，该出手时就出手，要不然兴许就不能从所有药物的全世界路过了。
PD-L1单抗Avelumab一线治疗NSCLC初显疗效
在第17届世界肺癌大会（WCLC）上，来自美国佛蒙特大学癌症中心的Claire Verschraegen教授报告了Avelumab治疗多种实体瘤的JAVELIN I期临床研究中一线NSCLC队列（156例患者）的初步数据，经过中位13周的随访，Avelumab一线治疗NSCLC的客观缓解率（ORR）达到22.4%，中位无进展生存期(PFS)为17.6周。
Avelumab是默克联合辉瑞开发的全人源化PD-L1单抗，JAVELIN 是目前最大型的多中心I期临床研究，有多达16个队列，1700例患者。其中一线NSCLC队列的主要目标是评估Avelumab一线治疗NSCLC的最佳总体反应，治疗方案是Avelumab 10mg/kg，每2周一次，一小时静脉滴注，直至疾病进展、不能耐受毒副作用或研究中断。
一线NSCLC队列患者基本情况如下：
1、中位年龄70岁（41岁-90岁），ECOG PS评分 0分为29.5%，1分为69.2%，3分为1.3%；
2、没有EGFR突变或ALK阳性，没有接受过针对复发或转移肿瘤的系统性治疗；
3、没有进行PD-L1表达筛选，只有56.4%的患者PD-L1表达≥1%；
4、66%为腺癌患者，28.8%为鳞癌患者。
疗效数据如下：
完全缓解2例（1.3%），部分缓解33例（21.1%），疾病稳定67例（42.9%），疾病进展40例（25.6%），14例（9%）无法评估。
可以在64.3%的患者中观察到肿瘤退缩，28.6%的患者肿瘤退缩30%及以上。
中位治疗持续时间为20周（2-46周），64例（41.0%）仍在接受Avelumab治疗，24周PFS率37.2%。
与其他免疫治疗药物相似，约用药12周出现缓解，至数据截止日，68.6%的缓解患者仍然持续缓解。
安全性数据如下：
研究中没有发生治疗相关的死亡，11例（7.1％）患者由于TRAE而停止治疗。
Avelumab在一线治疗年龄较大，基础状态较差的NSCLC患者显示出不劣于以往标准治疗的疗效，不良事件可管理，这些数据支持开展Avelumab对比含铂双药化疗方案一线治疗PD-L1阳性晚期NSCLC的III期临床研究。
专家点评：
comment
大家好，欢迎收看本期的《花样爷爷》。本研究所招募患者的中位年龄为70岁，那就是有一半以上的患者年纪都大于70岁，甚至年纪最大的患者已经90岁了，这是摆明了要攻占老年肺癌患者群体的意图啊。但很可惜，数字说话，ORR一般化，往常最拿手的DOR才20周，大家要擦亮眼睛，当研究数据不好的时候，主办方会自然不自然地把单位换成周，感兴趣者，请查阅胰腺癌相关研究（机智如我）。这样的研究结果说明了什么呢？ 大家前几天看到报道说70岁患者接受PD-1单抗更容易出现迅速进展么？这其实就是反应了当前PD-1治疗的现状，主办方肯定是希望一招吃遍天下，但是、可但是，这是免疫相关的药物，只是单纯的封闭肿瘤逃逸免疫的机制之一，而不考虑患者体内免疫部队的数量及质量，的确是有点牛虻性质。所以，我粗略估计，要是以体力评分来估计，兴许是70岁的年纪，50岁的身体那部分患者，PD-1抑制剂的效果还应该可以，而50岁的年纪、70岁的身体那部分患者，用药需谨慎啊。当然，机体的预存免疫肯定不是仅仅用体力评分这么简单就可以评估的了的，需要很多科学家在接下来的很长时间里，才会一点点地带着眼罩把这头大象摸全了。本座从来是对华西医院的PD-1t细胞研究持略微积极的态度，万一是一件伟大事件的开端呢？基于患者免疫状态的准确评估下，而高度订制的免疫治疗（不仅仅是免疫拮抗点抑制剂，兴许在特定人群中就得输注细胞才可以）才是正道。而那些在临床研究中见到点效果就着急把用药剂量一刀切成200mg的某某某，请接纳本座无奈的呵呵。
纳武单抗联合伊匹单抗一线治疗PD-L1阳性NSCLC中位无进展生存期超过1年
第17届世界肺癌大会（WCLC），维也纳时间12月5日上午，美国耶鲁癌症中心Scott Gettinger教授口头报告了CheckMate-012研究无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）数据更新，一线治疗联合用药队列中PD-L1≥1%的患者的中位PFS是12.7个月，PD-L1≥50%的患者的中位PFS尚未成熟，PD-L1≥1%及PD-L1≥50%患者的两药联合方案ORR则分别是57%和92%。
CheckMate-012是一项多臂1b期临床研究，旨在评估在不同剂量、不同方案中，纳武单抗（PD-1单抗）单药，或者与伊匹单抗（CTLA-4单抗）联合治疗未经化疗的晚期非小细胞肺癌患者中的安全性和耐受性（主要终点）。该研究的次要终点为客观缓解率（ORR）以及24周的无进展生存率（PFS）。探索性终点为不同PD-L1表达率患者的总生存期（OS）和疗效。联合用药队列有两个不同的用药方案分别是;
Q6W：纳武单抗3 mg/kg，每2周给药一次，伊匹单抗1 mg/kg，每6周给药一次，39例；
Q12W：纳武单抗3 mg/kg，每2周给药一次，伊匹单抗1 mg/kg，每12周给药一次，38例。
疗效数据如下表：
纳武单抗与伊匹单抗联合用药的治疗相关不良事件（AEs）发生率和既往报告结果相似。Q6W和Q12W联合治疗队列的任何级别治疗相关AEs发生率分别为84%和74%，3/4级AEs发生率分别为42%和31%。在Q6W和Q12W联合治疗队列中有18%的患者因任何级别治疗相关AEs停止研究治疗，有8%的患者因3/4级治疗相关AEs停止研究治疗。
联合用药疗效对比单药翻倍，但副作用也随之高出一倍，尤其是危险的3/4级AEs发生率高达42%和31%，应用时应当慎重管理副作用。
正在开展的III期临床研究CheckMate 227将对比纳武单抗单药、纳武单抗联合伊匹单抗和化疗一线治疗NSCLC的疗效。
专家点评：
comment
这种双药联合的“王炸”组合，本座一直都是持非常谨慎的态度，好在该研究还真算争气，ORR能触摸到92%这么厉害的程度，PFS能在单药基础上延长一倍左右，其实还是说明该“王炸”时，千万别手软。那么细分来看，兴许寡转移、且身体棒棒的土豪患者群体，可以选择性尝试。因为当第8版AJCC把肺癌寡转移概念提出来的时候，就注定了这部分患者是与其他患者有着不同预后的。只要这部分患者能够在积极治疗显效的前提下，将体内病灶合适地逐个击破（手段不限，手术、放疗、射频、粒子、高浓度VC、牛樟芝、核桃皮、电场治疗，哈哈，有点发挥过头了），尽量达到根治或无瘤或长期控制的状态下，这样的患者生存期就会有很大程度的获益。而其他患者群体，建议轻易不要尝试，30%-40%的3/4级不良反应可不是闹着玩的，生命的长度虽然重要，生命的质量就不重要么？有钱何必遭罪呢，梭哈不是不可以梭，梭了之后，怎么收回来，才是艺术。治病与大牌有共通之处，不可鲁莽是天条，不要触碰。两药联合的确是霸道，但如何艺术、有机的把这两药用好，才是个技术活，并且几乎不用指望主办方来设计打打停停的联合方案，只能靠有缘人在一定范围内慢慢摸索了，祝大家有好的运气、好的治疗效果，本期内容到此结束，下期再会。
上期回顾：
========版权声明========