既想治愈不复发，也要治疗少受罪，奥希替尼或成术后辅助治疗新选择！
4月10日，阿斯利康公司宣布因奥希替尼手术后辅助治疗EGFR突变非小细胞肺癌有压倒性的疗效，大型III期临床研究ADAURA提前揭盲。这意味着EGFR突变非小细胞肺癌患者手术后接受奥希替尼的无疾病生存期显著长于安慰剂，有可能成为EGFR突变非小细胞肺癌手术后辅助治疗新选择！
ADAURA提前揭盲为哪般？
ADAURA研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，旨在对比奥希替尼和安慰剂用于EGFR基因突变阳性（19号外显子缺失突变[Ex19del]或21外显子L858R[L858R]突变 ，可以同时携带T790M突变）的ⅠB、Ⅱ和ⅢA期非小细胞患者在肿瘤完整切除后的辅助治疗的疗效和安全性。
患者手术后可根据病情接受或不接受辅助化疗，辅助化疗方案为含铂双药化疗，最多4个疗程，入组之后接受奥希替尼或安慰剂治疗持续3年或直至疾病复发。研究的主要终点是无疾病生存期（DFS）。主要分层因素包括疾病分期（ⅠB vs Ⅱ vs ⅢA）、EGFR基因突变类型（Ex19del vs L858R）和人群（亚洲 vs 非亚洲）。
研究是一项双盲研究，就是参与研究的患者和医护都不知道实际使用的是奥希替尼还是安慰剂，只有独立数据监测委员会(IDMC)知道实际的用药情况。ADAURA研究原本拟定在2022年进行数据读取和发布，但是独立数据监测委员会发现奥希替尼组的数据实在太好啦，具有压倒性的疗效，于是建议ADAURA研究提早揭盲，安慰剂组的患者别再吃那淀粉药片了。由于ADAURA研究的主要终点是无疾病生存期（DFS），因此提早揭盲意味着奥希替尼组的无疾病生存期具有压倒性的优势，能显著延缓复发。此外独立数据监测委员会也没有报告任何新的安全问题，说明奥希替尼辅助治疗安全性良好。ADAURA研究的详细数据将于接下来的医学会议上公布，我们会跟踪报道。
靶向药能延缓复发，但能不能延长生存期呢？
EGFR靶向药辅助治疗能延缓复发，这其实已经被先前的研究证明了，比如由广东省人民医院吴一龙教授牵头的ADJUVANT(CTONG 1104)研究[2]是首个在EGFR基因突变阳性、完全切除的Ⅱ-ⅢA期（N1-N2）的非小细胞肺癌患者中，比较2年吉非替尼辅助治疗对比长春瑞滨+顺铂方案的前瞻性随机、对照Ⅲ期临床试验，共入组222例患者。与化疗相比，吉非替尼显著延长中位DFS（18.0个月 vs 28.7个月，HR=0.60，P=0.0054），亚组分析显示，N2患者从术后辅助靶向治疗中获益更多。
另一项由天津市肿瘤医院王长利教授牵头的Ⅱ期EVAN研究对比了厄洛替尼与含铂双药化疗作为完全切除术后、伴有EGFR基因突变的ⅢA期N2型非小细胞肺癌患者的辅助治疗疗效和安全性。结果显示与化疗相比，厄洛替尼显著提高2年的DFS率（44.6% vs 81.4%，P＜0.001），及显著延长中位DFS（21.0个月 vs 42.4个月，HR=0.268，P＜0.001）。
但是无复发生存期延长不代表可以延长患者总生存期。对于可手术患者而言，实现治愈延长总生存期才是最终目标，如果化疗后加用靶向药辅助治疗不能改善总生存期，仅延缓复发，那么辅助化疗后加用靶向药治疗将无意义。
目前有总生存期数据的研究是吴一龙教授和钟文昭教授领衔的II期EMERGING研究（CTONG1103），该研究评估了厄洛替尼对比含铂双药用于IIIA-N2期非小细胞肺癌新辅助治疗的疗效及安全性。研究中厄洛替尼组患者除了接受新辅助厄洛替尼治疗外，还接受了12个月厄洛替尼辅助治疗。中位随访14.1个月时，厄洛替尼（21.5个月）组对比GC化疗组（11.4个月; HR=0.39;; P <0.001）的中位无进展生存期明显更优。中位随访32.5个月时，两组的总生存期无显著差异（45.8个月 v 39.2个月; HR=0.77; P=0.417）。说明单独辅助靶向治疗总生存期不能显著超越辅助化疗，不过靶向辅助治疗的不良反应明显比化疗要少。
那么奥希替尼3年辅助治疗能否延长患者的总生存期呢？我们只能期待ADAURA研究的最终结果了。添加肺腾助手好友（微信号：ftzs04），如有进展，抢先获知！
附录
CATO（中国胸部肿瘤联盟）EGFR突变肺癌术后管理共识
共识1：对于非鳞非小细胞肺癌外科手术切除标本，常规推荐进行EGFR突变检测，如果医院条件允许且经得患者同意，可以同时进行其他驱动基因检测（证据级别：2A，推荐强度：强）
共识2：可以通过全面分析临床或分子特征构建风险预测模型，以区分患者的复发风险（证据级别：2B，推荐强度：强）
共识3：对于EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者，辅助EGFR靶向治疗相比于化疗可以取得更长的无疾病生存期（DFS），可以作为EGFR突变阳性Ⅱ~ⅢA期NSCLC的术后辅助治疗选择，尤其是对于复发风险高，对化疗耐受性差的患者。对于高风险ⅠB期患者，也可以选择EGFR 靶向辅助治疗（证据级别：1，推荐强度：强）
共识4：EGFR突变阳性NSCLC术后辅助治疗可选策略包括：辅助化疗、EGFR 靶向治疗和辅助化疗+EGFR 靶向治疗（证据级别：2A，推荐强度：强）
共识5：术后辅助EGFR 靶向治疗的时长为至少2年（证据级别：2B，推荐强度：强）
目前，关于EGFR靶向辅助治疗的研究，EGFR TKI的治疗时长为0.5~3年。在ADJUVANT研究中，术后2年的无复发生存曲线呈现明显的下降趋势，可能是因为停药导致。目前，并没有证据提示术后使用EGFR 靶向治疗可以诱导T790M突变。关于EGFR TKI辅助治疗的最佳使用时长尚未明确，专家组认为，辅助EGFR靶向治疗应至少使用2年，以降低复发风险。
共识6：相比于EGFR 野生型患者，EGFR突变阳性非小细胞肺癌术后出现脑转移和骨转移的风险更高。因此，对于EGFR突变阳性非小细胞肺癌，除了定期复查胸部CT以外，还建议每年进行头颅MRI和骨扫描，对于高风险患者，复查频率可以更高（证据级别：2A，推荐强度：强）
共识7：术后出现复发和转移的患者，外科手术标本进行的基因检测结果可以指导治疗。因此，可以采用术后2年内储存的标本以及再次活检标本进行基因检测，以指导治疗。当组织不可及时，可以采用液体活检标本进行EGFR突变检测（证据级别：2B，推荐强度：强）
共识8：对于出现术后复发和转移的EGFR突变阳性非小细胞肺癌，EGFR 靶向药（优先推荐奥希替尼）可以作为挽救治疗选择。在术后接受过EGFR 靶向辅助治疗的患者，若停药后出现复发可以再次使用EGFR靶向药。如有必要，可以进行再次活检明确T790M突变状态。（证据级别：1，推荐强度：强）
参考资料
1.AstraZeneca : Tagrisso Phase III ADAURA trial will be unblinded early after overwhelming efficacy in the adjuvant treatment of patients with EGFR-mutated lung cancer
https://m.marketscreener.com/ASTRAZENECA-PLC-4000930/news/AstraZeneca-Tagrisso-Phase-III-ADAURA-trial-will-be-unblinded-early-after-overwhelming-efficacy-in-30396625/
2.Zhong WZ,Wang Q,Mao WM,et al.Gefitinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant treatment for stage Ⅱ-ⅢA(N1-N2) EGFR-mutant NSCLC (ADJUVANT/CTONG1104):a randomised,open-label,phase 3 study[J].Lancet Oncol,2018;19(1):139-148.
3.Yue D,Xu S,Wang Q,et al.Erlotinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant therapy in Chinese patients with stage ⅢA EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EVAN):a randomised,open-label,phase 2 trial[J].Lancet Respir Med,2018,6(11):863-873.
4.Zhong WZ, Chen KN, Chen C,et al. Erlotinib Versus Gemcitabine Plus Cisplatin as Neoadjuvant Treatment of Stage IIIA-N2 EGFR-Mutant Non–Small-Cell Lung Cancer (EMERGING-CTONG 1103): ARandomized Phase II Study. J Clin Oncol. 2019 Jun13:JCO1900075. doi: 10.1200/JCO.19.00075.