MET专场：靶向、新药、检测、耐药研究进展一个不落！| 2020 ASCO
一年一度的全球肿瘤界盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，今年因为疫情于5月29日-5月31日以线上形式举办。大会重磅研究及数据接连公布，肺腾将持续为大家带来第一手资讯和独家解读。
添加肺腾小助手：ftzs04，注明“ASCO”，获取更多ASCO消息吧！
2020年3月25日Tepotinib在日本获批应用于MET 14号外显子跳跃突变的非小细胞肺癌患者。这是全球首个获批用于治疗非小细胞肺癌的c-MET选择性抑制剂。
2020年5月6日卡马替尼获FDA批准应用于MET 14号外显子跳跃突变的非小细胞肺癌成年患者。
2020年5月29日，我国自主研发的MET靶向药沃利替尼向国家药品监督管理递交上市申请并获受理。
自1984年首次发现MET基因，经历36年探索，今年上半年开花结果。前不久刚结束的ASCO大会还首次开设了MET专场，并有多项研究从靶向药治疗进展、新药研究、临床病理特征和检测、潜在耐药机制等多个方面有MET基因异常在非小细胞肺癌中的最新进展。今年可以说得上是MET的爆发年。
ASCO大会后
患者最重要的直播来啦！
| MET 14号外显子跳跃突变治疗，三药同台
近年来，MET抑制剂的研究层出不穷，其中沃利替尼、卡马替尼和Tepotinib是研究数据相对较多的3个药物。
目前MET 14号外显子跳跃突变是最为确切的靶点，靶向治疗有明确的疗效。沃利替尼、卡马替尼、Tepotinib的客观缓解率均高于克唑替尼，在50%左右，一线治疗的客观缓解率相比二线及以后略高一些，中位无进展生存期在9-10个月。
卡马替尼和Tepotinib治疗脑转移的客观缓解率均为54%，沃利替尼未见脑转移客观缓解率报道，但沃利替尼入组患者基线脑转移占31.1%，疾病控制率达95.1%，无进展生存期在入组患者脑转移比例更高的情况下也与其他两种靶向药相近，因此沃利替尼应该也有较好的脑转移控制能力。
沃利替尼、卡马替尼、Tepotinib三者的不良反应谱也类似，主要是外周水肿、胃肠道反应，肝功能异常。其中沃利替尼的肝功能异常发生率偏高一些，但目前未见间质性肺炎报道。卡马替尼与食物同服可减少胃肠道不良反应，有3-4级间质性肺病报道，可能有光敏毒性。Tepotinib有间质性肺病报道。
克唑替尼、沃利替尼、卡马替尼、Tepotinib治疗MET 14号外显子跳跃突变疗效比较
| 卡马替尼治疗MET基因高度扩增非小细胞肺癌
MET基因扩增则是一个相对不确切的靶点，主要是因为基因扩增的诊断标准尚未统一。MET高度扩增可视作驱动基因异常，在肺癌中比例较低，而中低度扩增较多见，多数是EGFR、ALK等靶向治疗的耐药基因异常。
去年ASCO报道卡马替尼治疗MET14外显子跳跃突变非小细胞肺癌的疗效，今年ASCO大会报道了卡马替尼治疗MET基因高度扩增（GCN≥10）非小细胞肺癌的疗效。
与MET14外显子跳跃突变（2019ASCO结果：初治MET14跳突的ORR=67.9%、PFS=9.69月，经治MET14外显子跳跃突变的ORR=40.6%、PFS=5.42月）相比，总体而言卡马替尼治疗MET基因高度扩增的疗效较MET 14号外显子跳跃突变要略逊一筹，客观缓解率一线治疗40%，二线及以后的29%，中位无进展生存期均略高于4个月。
卡马替尼治疗MET基因高度扩增的非小细胞肺癌疗效一般，关于MET基因高度扩增的诊断标准，最佳治疗策略仍需继续研究。
卡马替尼治疗MET高度扩增与MET 14号外显子跳跃突变的疗效比较
现有的用于检测 MET 14 号外显子跳跃突变的方法主要包括实时定量逆转录 PCR，以及二代基因测序（NGS）。一直以来， MET 14 号外显子跳跃突变的检测率都是比较低的，CSCO 指南也并无针对这种突变的检测与治疗相关的推荐，很多具有 MET 14 号外显子跳跃突变的患者得不到有针对性的检测，或者被比较笼统地混杂在野生型群体中，失去靶向治疗的机会。今年ASCO上公布了一项研究比较了DNA-NGS与RNA-NGS检测MET14外显子跳跃突变的效能。
结果表明，DNA-NGS检测中，当引物未同时靶向13号内含子的39个剪接位点和14号内含子的59个剪接位点时，难以检测到肺癌中MET 14号外显子跳跃突变的发生，而RNA-NGS可能会检测到此类事件。RNA-NGS检测的MET 14号外显子跳跃突变的临床和分子特征值得进一步探索。
MET 14号外显子跳跃突变检测，DNA-NGS检出率2.5%（16/644），RNA-NGS检出率25/644（3.9%），DNA-NGS遗漏了36%（9/25）
| MET 14号外显子突变早期非小细胞肺癌的复发风险
MET 14号外显子突变在NSCLC患者中的发生率约为1-3％，在肺肉瘤样癌中的发生率高达31.8%。摘要号为9042的这一项研究收集了手术切除的Ⅰ-Ⅲ期MET14号外显子突变NSCLC患者的临床病理和基因组数据，评估了自手术切除之日起患者的无病生存期和总生存期以及Ⅰ-Ⅲ期NSCLC中MET 14号外显子突变的发生率。
根据研究结果，在手术切除的Ⅰ-Ⅲ期非小细胞肺癌中，MET 14号外显子突变的发生率为2.8%。考虑到早期NSCLC中MET 14外显子突变的普遍性，可能有必要进行探索辅助和新辅助MET靶向治疗在该人群中作用的临床试验。
在手术切除的Ⅰ-Ⅲ期非小细胞肺癌中，MET 14号外显子突变的发生率为2.8%
| 新型MET单抗Sym015
今年的ASCO大会上还报道了一种新型MET单抗Sym015初步数据。一线治疗MET高度扩增（GCN>5）和MET 14号外显子跳跃突变的客观缓解率与无进展生存期与其他替尼类的MET靶向药相近，而治疗先前接受过MET靶向治疗的患者则无客观缓解病例，但有60%左右的疾病控制率，中位无进展生存期6个多月，患者的ctDNA检测结果显示对一些MET耐药突变也有抑制能力，提示Sym015有作为MET二线靶向治疗的潜力。Sym015不良反应与其他替尼类靶向药相似而温和，主要是是外周水肿，胃肠道不良反应，3级及以上不良反应发生率仅为13%，没有患者因不良反应中止治疗。
Sym015与其他替尼类靶向药一线治疗MET高度扩增和MET 14号外显子跳跃突变疗效比较
Sym015治疗先前接受过MET靶向治疗患者的疗效，大部患者疾病受控，可抑制一些MET耐药突变
对60,495名NSCLC患者的样本进行分析，研究表明，在>6000例晚期NSCLC数据集中，MET 14号外显子跳跃突变的发生率为2.3% , 并且具有6种主要亚型。
在MET 14号外显子跳跃突变NSCLC中，潜在的获得性耐药机制包括继发性MET突变（33％）和EGFR、ERBB2、KRAS和PI3K通路的获得性突变。获得性突变与MET 14号外显子跳跃突变的类型无关。MET 14号外显子跳跃突变的分子特征与潜在获得性耐药机制对于预测MET抑制剂的疗效与合理选择的联合治疗策略可能至关重要。期待后续进一步的研究。
继EGFR、ALK、ROS1、BRAF V600E及NTRK等常见的驱动基因后，MET基因已经成为NSCLC中最重要的潜在的成药靶点之一。随着众多临床研究的开展，多种针对MET基因异常的靶向药、新型药物及对潜在耐药机制的研究不断带来惊喜。肺腾助手期待能给更多MET基因异常的患者带来生存获益！
参考资料
1.Abstract9510: Safety and preliminary clinical activity of the MET antibody mixture,Sym015 in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients with METamplification/exon 14 deletion (METAmp/Ex14Δ).
2.Capmatinib in patients with high-level MET-amplified advanced non–small cell lung cancer (NSCLC): results from the phase 2 GEOMETRY mono-1study
3.AbstractTPS9628: A phase I/II study of REGN5093, a MET x MET bispecific antibody, in patientswith MET-altered advanced non-small cell lung cancer (NSCLC).
4.Abstract9511: Characterization of 1,387 NSCLCs with MET exon 14 (METex14) skipping alterations(SA) and potential acquired resistance (AR) mechanisms.
5.https://meetinglibrary.asco.org/