帕金森病首选药「左旋多巴」,你用对了吗?

*仅供医学专业人士阅读参考

本药应用中的细节问题都在这里了!

帕金森病(PD)是一种常见的中老年神经系统退行性疾病,临床上以静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势平衡障碍为主要特征。中国65岁以上人群总体患病率为1700/10万。
自20世纪60年代左旋多巴(evodopa)开始用于治疗PD起,即被证明是治疗PD最有效的药物,不仅可改善患者PD症状,还能有效提高患者生活质量,因此被誉为PD治疗的“金标准”。
然而,该药在实际应用方面有不少细节问题需要注意,不然难以达到理想的疗效。

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以复方左旋多巴代替左旋多巴
PD的发病机理是脑内黑质多巴胺能神经元变性、缺失,纹状体多巴胺含量显著降低,从而导致肌张力增高、运动减少等临床表现。基于这一病理生理变化,应用多巴胺替代治疗可明显改善PD症状。由于多巴胺不能透过血脑屏障,必须补充其前体药物左旋多巴。
当左旋多巴进入脑内被多巴胺能神经元摄取后,脱羧转化为多巴胺发挥药理作用。左旋多巴吸收后95%左右在外周脱羧成为多巴胺,因此只有1%透过血脑屏障进入脑内。为减少其外周脱羧带来的不良反应增加和疗效降低,目前多用左旋多巴与其外周脱羧酶抑制剂(苄丝肼、卡比多巴)按4:1制成复方制剂,即复方左旋多巴,使左旋多巴用量减少3/4而疗效不减。

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适应证
早发型帕金森病患者,不伴智能减退,以下2种情况可以首选(或作为首选方案之一)复方左旋多巴:(1)顺应欧美治疗指南;(2)因特殊工作之需,力求显著改善运动症状。
晚发型帕金森病患者,或伴智能减退的早发型患者:一般首选复方左旋多巴治疗。

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用药原则
(1)“细水长流,不求全效”。也就是说以最小剂量获得最好疗效;大部分患者中、低剂量复方左旋多巴(<400mg)可达到满意的治疗效果。
(2)治疗过程应从小剂量开始,缓慢增加剂量,进行滴定。
(3)滴定过程中逐渐确定剂量,应注意剂量的个体化。
(4)抗帕金森病的药物不宜品种过多,也不宜突然停药。
(5)复方左旋多巴中卡比多巴的剂量每天至少75mg才能抑制脱羧酶的活动,所以复方左旋多巴剂量小时,应补充额外的卡比多巴。
(6)左旋多巴最好空腹服用,避免饮食(含蛋白质)对左旋多巴吸收及通过血脑屏障的影响,需在餐前1h或餐后1.5h服用复方左旋多巴,调整蛋白饮食可能有效。
(7)用上述剂量的复方左旋多巴治疗无效,可将左旋多巴量增至1000mg,但仍无效时,就应放弃应用本药抗帕金森病药物治疗,并考虑几个问题:
①帕金森病的诊断是否正确;
②是否存在药物相互作用,如是否同时服用抗精神病药物,维生素B6
③是否受胃排空障碍或高蛋白饮食等影响。

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用药时机
传统观点认为,并非一被诊断PD就要立即使用左旋多巴进行治疗,也就是说左旋多巴治疗并非越早用越好。这是因为左旋多巴治疗中存在“开关现象”和“蜜月期”。但是,这一观点近年发生了较大变化。
国外学者指出:没有证据证实需要延缓左旋多巴治疗,也没有证据支持最好使用多巴胺激动剂以推迟左旋多巴的应用。
最新版(第四版)《中国帕金森病治疗指南》提出,现有证据提示早期应用小剂量左旋多巴(400mg/d以内)并不增加异动症的产生;与左旋多巴的治疗时间相比,高剂量的左旋多巴和长病程对异动症的发生风险影响更大。因此,“早期并不建议刻意推迟使用左旋多巴,特别对于晚发型帕金森病患者或者运动功能改善需求高的较年轻患者,复方左旋多巴可以作为首选”,剂量使用以“维持满足症状控制前提下尽可能低的有效剂量”为宜。这一理念的更新,未来可以帮助减少部分患者治疗不足(undertreatment)的问题。

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剂型选择
目前复方左旋多巴有标准片、控释片和水溶片。控释片在肠道吸收缓慢,左旋多巴有效浓度的维持时间较长,因而有助于改善症状波动。控释片的缺点是起效慢,生物利用度也只有标准片的75%左右。
前一问题可通过将标准片与控释片合用或在每日首剂之前加用小剂量标准片口服解决;后一问题则需将每日左旋多巴总量增加约26%,控释剂除用于改善症状波动外,有人主张用于新发患者早期治疗,希望以此推迟左旋多巴衰竭的出现。
左旋多巴水溶片可溶于水中服用,吸收迅速,起效快,适用于吞咽困难、肌张力障碍、“开”期延迟的病人。
总之,复方左旋多巴常释剂具有起效快之特点,而缓释片具有维持时间相对长,但起效慢、生物利用度低。因此,在使用时,尤其是两种不同剂型转换时需加以注意。

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开关现象及处理
开关现象是指PD患者长期应用左旋多巴类药物后出现的药效波动现象,是该类药物产生的一种副作用。“关”主要表现为突然出现肢体僵直,运动不能,就像断电一样,比如在走路时突然迈不开步子,脚上好像戴了脚镣铅锤,举步维艰。“开”时尽管未加用任何相关治疗,而突然活动正常,肢体僵硬消失,可以自如活动。
这种变化速度非常快,且不可预测,如同电源开关一样,临床上形象地称这种现象为开关现象。开关现象不可预测,使得帕金森病症状在突然缓解和突然加重之间转换,缓解时常有不自主运动,加重时全身僵硬、寸步难行。
处理措施

目前,对开关现象的处理较为困难。治疗可以增加多巴胺制剂的给药次数,可以选用口服多巴胺激动剂(如甲磺酸溴隐亭片、甲磺酸培高利特片、甲磺酸α二氢麦角隐亭片等)、儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂等;可采用微泵持续输注左旋多巴甲酯或乙酯或多巴胺激动剂(如麦角乙脲等)。

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运动并发症的处理
对左旋多巴治疗出现症状波动或运动障碍者,可采取以下措施:
(1)增加服药次数,减少每次剂量,每日剂量维持不变或适当加量;
(2)改用或联合应用缓释剂型;
(3)联合其他药物,如多巴胺受体激动剂、COMT抑制剂等,减少多巴胺量;
(4)对症处理。如出现精神症状,减少药物剂量无效时可加用氯氮平、奥氮平等;
(5)如药物治疗无效,可考虑外科处理。

参考文献:

[1]叶迎安,阮志芳.左旋多巴在帕金森病治疗中的合理应用[J].中国实用神经疾病杂志,2008,11(1):1:101-102

[2]陈彪.左旋多巴在帕金森病治疗中的地位及进展[J].中国临床神经科学,2017,25(5):546-550

[3]陈先文,陈生弟.帕金森病药物治疗进展[J].临床内科杂志,1999,16(3):116~118

[4]王晓丹,纪勇.帕金森病2004s史话[J].中国现代神经疾病杂志,2017,17:5—8

[5]中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组,中国医师协会神经内科医师分会帕金森病及运动障碍学组.中国帕金森病治疗指南(第四版)[J].中华神经科杂志,2020,53(12):973-986.

本文作者:常怡勇 副主任药师

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