2型糖尿病可逆转？三大策略请查收
生活方式干预依然是最佳策略。
近日，2021首届中国肥胖大会在京召开，数百名内分泌、心血管等多学科医生及科研工作者共赴学术盛宴，同时还有近千名代表线上参会。
会上，同济大学附属第十人民医院邹大进教授分享了新诊断肥胖2型糖尿病（T2DM）患者逆转病情的最新策略。我们来一起学习下！
Part1 确诊T2DM后还能逆转吗？
流调数据显示，中国糖尿病患病率居高不下，对于新诊断T2DM患者，最关心的问题之一可能就是，“糖尿病能治愈吗？我的病情可以逆转吗？”
解答这个问题之前，我们先来了解一下T2DM逆转的定义。根据2009年美国糖尿病协会（ADA）的专家联合声明，T2DM逆转分为3种情况：
- 部分逆转：不用任何降糖药物至少1年，糖化血红蛋白（HbA1c）<6.5%，空腹血糖<7mmol/L；
- 完全逆转：不用任何降糖药至少1年，HbA1c<5.7%，空腹血糖<5.6mmol/L；
- 长期逆转：完全缓解状态持续超过5年。
另外，T2DM能否逆转，与胰岛β细胞功能状态关系密切，尽早积极干预、纠正可逆因素，可以改善β细胞功能。糖尿病早期以可逆性因素为主，随着病程进展，不可逆因素则逐渐占主导地位。
Part2 研究证实糖尿病确有逆转可能
我国的大庆研究，国外的糖尿病预防研究（DPP）、芬兰糖尿病预防研究（DPS）、预防糖尿病研究（ACT-NOW）等多项经典研究均证实，早期采取积极干预手段，可显著降低糖尿病前期向糖尿病进展的可能，实现病情缓解和逆转。
但是，T2DM缓解率是相当低的。2014年Diabetes Care杂志上一项纳入12.3万例T2DM患者的研究显示，7年累计缓解率仅为1.5%（部分缓解）、0.14%（完全缓解）和0.01%（长期缓解）。
T2DM逆转的必要条件是通过ABCD评估，包括：
A：抗体（antibody）谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）阴性；
B：身体质量指数（BMI）>25（国际标准）；
C：C肽水平空腹>1.1ng/ml，餐后>2.5ng/ml；
D：病程（duration），病程越短越有可能逆转，新诊断时是逆转的黄金时间；其次是病程5年以内、胰岛功能保护较好的患者，也有逆转机会。
邹大进教授将T2DM逆转的方法步骤总结为5R，即：
- 责任（responsible），每位接诊T2DM患者的医生都是帮助患者逆转病情的第一责任人；
- 评估（review），若患者通过评估符合逆转条件，则开始实行逆转方案；
- 现状（reality），按照患者评估现状设计营养、运动、药物和心理支持等方案；
- 逆转（reverse），逆转治疗过程碰到障碍要一一克服；
- 回归（return），目标是让患者回到正常血糖水平和生活状态。
Part3 糖尿病逆转三大手段
根据现有研究证据，有3种手段可以促进T2DM的逆转，即积极的生活方式干预、药物治疗和手术治疗。
生活方式干预
2019年Lancet杂志上发表的糖尿病缓解临床试验（DiRECT），充分验证了早期T2DM可以逆转，其结果给全球内分泌医生带来极大震撼，被誉为“里程碑”式的研究。
DiRECT研究将受试者分为干预组和对照组，干预组接受体重管理计划治疗，包括3~5个月的低热量饮食（表1）并维持日常体力活动，随后恢复结构化饮食，以实现长期体重维持；对照组则接受指南推荐的最优治疗。
表1 饮食营养治疗原则
研究中的运动方案为“5+2”方案，包括每天60min中等强度运动、每周2次抗阻运动等（图1）。
图1 运动方案
研究取得以下成果：
- 12个月后，干预组46%的患者获得糖尿病缓解，对照组仅为4%；
- 24个月后，干预组仍有36%患者保持糖尿病缓解，对照组仅为3%；
- 干预组需要服用药物的患者比例也显著下降；
- 试验颠覆了人们对T2DM的看法，不再将其视为终生疾病，部分患者可以实现病情逆转。
试验中达到糖尿病缓解的患者，身体内发生了哪些变化呢？研究者发现：
- 减重5个月后，缓解者第一时相胰岛素分泌量增加，并在研究两年期间一直维持；
- 随访2年后达到缓解患者的胰腺体积明显增大，胰腺脂肪显著减少，胰腺边界也接近正常；
- 胰腺形态异常很可能是T2DM引起的结果，且可能与餐后胰岛素分泌不足有关；而通过生活方式干预减少胰腺脂肪，有利于恢复β细胞功能。
研究者认为，T2DM的持续缓解与维持减重密切相关。
T2DM患者普遍存在能量代谢失衡，即能量消耗小于能量摄入，导致能量过剩性肥胖。能量代谢失衡会加剧糖尿病及其并发症的发生和恶化。而体重减轻后，肝脏脂肪输出减少，改善了胰腺脂肪沉积，因此β细胞功能改善，T2DM随之缓解（图2）。
图2 肝脏脂肪对胰岛β细胞功能的影响
研究证实，生活方式干预组和代谢手术组在减轻相同体重后，能够取得类似的代谢改善效果；严格生活方式干预组对于糖尿病的缓解效果甚至高于代谢手术。可见，通过积极生活方式管理，改善能量代谢失衡，是逆转T2DM的根本策略。
减肥降糖药和胰岛素强化治疗
胰岛素强化治疗主要用于HbA1c大于10%，空腹血糖大于11.1mmol/L的T2DM患者。部分新诊断患者还可短暂（4~8周）联合应用奥利司他、胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制制、二甲双胍、噻唑烷二酮类（TZD）等有助于促进尽快逆转。
一项研究中，采用持续胰岛素皮下注射的方式治疗新发T2DM 138例，治疗时间为2周，结果患者在3个月、6个月、12个月、24个月时的糖尿病缓解率分别为72.6%、67%、47.1%和42.3%。这可能与早期胰岛素强化改善了胰岛β细胞功能、改善胰岛素第一时相分泌有关。
一项纳入382例T2DM患者的多中心随机试验分别应用短期持续胰岛素皮下注射、多次胰岛素注射、口服降糖药，比较治疗前及治疗1年后胰岛功能及糖尿病缓解率，结果显示，与口服降糖药治疗相比，早期强化胰岛素治疗在细胞功能恢复和维持及血糖长期缓解方面具有良好疗效。
还有meta分析表明，短期胰岛素强化治疗可改善新诊断T2DM患者的胰岛β细胞功能和胰岛素抵抗，有可能改变疾病进程。
但是，参与人体能量代谢的器官组织众多，单纯补充胰岛素无法全面逆转糖尿病进展。
高胰岛素血症是指血液中胰岛素高于正常值，这一疾病与T2DM密切相关。美国调查显示，在非糖尿病患者中，高胰岛素血症患者占35.1%；糖尿病前期患者中50%有高胰岛素血症；T2DM患者中49.2%有高胰岛素血症。
高胰岛素血症究竟是糖尿病的因还是果呢？班廷奖得主Corkey的成果指出，高胰岛素血症是导致肥胖和糖尿病的根本。高胰岛素血症会导致胰岛素抵抗，胰岛素抵抗导致β细胞分泌胰岛素过多，从而加重高胰岛素血症，三者形成恶性循环。因此，对于存在高胰岛素血症的患者，胰岛素治疗并非良方。
包括胰岛素在内的传统降糖药物都无法从根源解决能量失衡；胰岛素强化治疗可能还会增加治疗相关风险以及费用。
代谢手术治疗
对于T2DM患者，进行代谢手术的指征是BMI>32.5 kg/m2。与强化生活方式干预和降糖药物治疗相比，手术能够更有效地减轻体重和改善血糖，术后1年糖尿病缓解率73.5%。代谢手术还可使血脂、血压等代谢指标得到全面控制，显著降低糖尿病大血管及微血管并发症风险。术后5年、10年全因死亡率也有所降低。
但是，对于重度肥胖的青少年T2DM患者，减重手术是否有获益还不明确，指南中尚存在一片空白。
邹大进教授团队发表的meta分析指出，代谢手术对于肥胖青少年T2DM患者的糖脂代谢指标及糖脂相关共发病均有不同程度改善，且Roux-en-Y胃旁路术（RYGB）效果更为显著。手术后，其他共发病也可有不同程度缓解。不同术式的并发症不同，但相对轻微可控。肥胖青少年T2DM患者行代谢手术后，生活质量相关指标显著提高。因此，在符合条件的情况下，代谢手术可作为肥胖青少年T2DM的治疗手段。
邹大进教授最后强调，目前T2DM管理理念亟需转变，从过去的改善症状、预防并发症进步到逆转糖尿病。对于多数新诊断超重肥胖T2DM患者，生活方式干预优于药物和早期胰岛素强化治疗。
专家简介
邹大进
- 邹大进，同济大学附属第十人民医院教授、主任医师，博士生导师，同济大学医学院肥胖研究所名誉所长，上海市甲状腺疾病研究中心主任。
- 2017年首届国之名医，中国医师协会内分泌代谢医师分会第一至第四届副会长，中国医师协会肥胖专业委员会首任主任委员，中华医学会第六、七、八届糖尿病学分会副主任委员，中华医学会糖尿病学分会肥胖学组首任组长，《中华糖尿病杂志》第二、第三届副主编，《上海医学》第六届副主编，第二军医大学长海医院内分泌科前任主任（1999-2013）。
- 现任：上海市医学会糖尿病学会前任主任委员，上海市医师协会内分泌代谢医师分会副主任委员。
- 曾获：军队科技进步二等奖、军队医疗成果二等奖等。
- 主编专著有：《实用肥胖病学》、《你能战胜糖尿病》、《糖尿病并发症防治》、《糖尿病与高血压防治新策略》等。
- 研究方向：肥胖与逆转2型糖尿病。