波澜壮阔20年！从“广泛抑制”到“一招制敌”，中国胃肠道间质瘤患者迎来更强靶向治疗药物丨奇点深度
8月4日，中国晚期胃肠道间质瘤（GIST）成人患者迎来好消息。
国家药品监督管理局（NMPA）授予瑞派替尼（Ripretinib，DCC-2618）新药上市申请优先审评资格。此前在7月20日，NMPA已受理瑞派替尼的新药上市申请，用于治疗已接受过包括伊马替尼在内的3种或更多种激酶抑制剂治疗的晚期GIST成人患者。
作为全球首个开关控制酪氨酸激酶抑制剂，瑞派替尼临床表现优异，有望改变国内GIST患者的治疗现状。
要认清瑞派替尼给GIST治疗带来的变革，我们还得从GIST本身以及治疗GIST的药物研发历程说起。
伊马替尼和它的时代
在人类与癌症对战的历史上，有很多里程碑事件。其中，1960年，任职于宾夕法尼亚大学病理系，从事白血病和淋巴瘤研究的Peter Nowell，在《科学》杂志上发表的一篇只有三段话的论文[1]，尤其值得一提。
这篇论文描述了白血病细胞存在染色体不正常的现象，颠覆了人类对肿瘤染色体状态的认知，成为人类改写癌症治疗史的开端，也是靶向治疗的发端。
相比于白血病，在1960年代，科学家对GIST几乎没有认知，最直接的体现就是：在那个年代GIST甚至没有自己的名字，它和许多混杂有平滑肌纤维或神经束的上皮样肿瘤一起，被误认为是平滑肌瘤或神经源性肿瘤[2]。
由于分子生物学在上个世纪刚刚起步，科学家在分子层面对肿瘤的认知进展的格外缓慢。在发现白血病细胞染色体异常之后，又经过20余年的发展，科学家终于发现9号染色体上的Abl基因与22号染色体上的BCR基因由于染色体易位，形成了BCR-Abl融合基因，产生一种不受控制的融合酪氨酸激酶才是白血病的诱因[3]。
▲ 9号染色体与22号染色体异位（图源：wikimedia.org）
研究做到这里，一个显而易见的抗癌思路就出现了：开发酪氨酸激酶抑制剂，切断癌细胞的发动机。
几乎在同一时间，研究GIST的科学家对GIST也有了新的认知，他们发现这种肿瘤既没有平滑肌分化，又没有神经源性分化的抗原表达，其实是一种定向分化的间质瘤，于是首次将它命名为“胃肠间质瘤”[4]。GIST终于有了自己的名字。
在发现BCR-Abl融合基因之后，科学家经过十余年的努力，在1996年找到了抑制这个酪氨酸激酶活性的小分子CGP57148[5]，它就是后来大名鼎鼎的伊马替尼（imatinib）。
1998年6月，首个靶向药物伊马替尼进入了人体试验阶段。也是在这一年，Hirota等首次发现KIT活化突变可能是GIST转化过程中的驱动因素之一[6]。这个发现以及伊马替尼早期的临床试验结果，让研究人员意识到伊马替尼或许也能用于GIST的治疗，因为在一年前，科学家在研究伊马替尼的作用靶点时发现，除了BCR-Abl之外，伊马替尼还能抑制KIT和PDGFRA的活性[7]。
因此在2000年3月份，一名携带KIT突变的女性GIST患者，在使用所有传统化疗都无效之后，走投无路，在芬兰赫尔辛基大学中心医院成为历史上第一个接受伊马替尼治疗的GIST患者[8]。此次治疗效果明显，初次治疗后22个月后仍然坚持服药，疗效持久。
▲ 第一例患者用伊马替尼前后[8]
第一例试验的成功，结合前期的科学理论以及临床前资料，推动了伊马替尼迅速应用到1期[9]和2期[10]临床实验中。在2期临床研究的基础上，2002年2月，美国FDA批准伊马替尼用于不可切除或转移性GIST的一线治疗。
2003年科学家又确定PDGFRA突变也是GIST的驱动因素之一[11]，这再次从分子机制上证实了伊马替尼对GIST的治疗活性。
超过80％的GIST患者从伊马替尼单药治疗中获益，让伊马替尼再一次创造奇迹，改写GIST治疗史。不过，仍有一半左右的患者在用药两年之后会对伊马替尼耐药[12-14]。
为了解决上述问题，众多医药企业开始开发新的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。例如，分别在2006年和2007年推出的第二代TKI达沙替尼（dasatinib）和尼洛替尼（nilotinib）。
单从作用靶点来看，达沙替尼和尼洛替尼是多靶点TKI，且与KIT、PDGFRA和BCR-ABL结合能力更强。这两个药物以优于伊马替尼的表现，目前已经成为慢性髓细胞白血病治疗的一线药物。
▲ GIST癌细胞（图源：wikimedia.org）
但是在GIST的一线治疗上，这两个药却没交出让人满意的答卷。
从达沙替尼一线治疗GIST的2期临床数据来看，中位无进展生存期（PFS）是13.6个月[15]，比伊马替尼3期临床数据短[12，16]。基于这一临床数据，研究人员认为，达沙替尼可能更适用于特定的基因突变，或者GIST的后线治疗而不是一线治疗[15]。
至于尼洛替尼，研究人员直接拿它与伊马替尼做一线治疗GIST的头对头3期临床研究[17]。结果，伊马替尼组患者的2年PFS率是59.2%，而尼洛替尼组只有51.6%。研究人员认为，不能将尼洛替尼用于GIST的一线治疗。
作为二代TKI的达沙替尼和尼洛替尼在GIST上居然干不过伊马替尼，研究人员对这个现象也很困惑。毕竟二代TKI的抑制效果理论上好于一代，尤其是尼洛替尼，细胞研究表明，它与伊马替尼对KIT各种突变类型的抑制活性一致，研究人员推测这可能是患者相关的因素影响了尼洛替尼的药物代谢动力学特性[18]。
后伊马替尼时代之泛TKI及其他疗法大战GIST
由于在一线治疗上挑战伊马替尼失败，大部分的药物研发思路开始转向治疗对伊马替尼产生耐药的患者。
我们都知道，伊马替尼是通过竞争性结合KIT和PDGFRA的ATP结合区域，达到抑制这两个激酶活性的目的。GIST之所以对伊马替尼的治疗产生耐药性，主要原因依旧是KIT过度激活，只不过此时的KIT过度激活是继发性KIT突变带来的[19-22]。而且，这些继发性KIT突变主要聚集在两个区域：ATP结合口袋（外显子13和14）和活化环开关（外显子17和18）[23]。
▲ KIT的继发耐药位点
在对伊马替尼耐药机制有初步认知之后，很多原本针对其他激酶或者癌症开发的泛TKI开始被用于GIST的后线治疗。其中有代表性的就是舒尼替尼（sunitinib）和瑞戈非尼（regorafenib）。
舒尼替尼的作用机制跟伊马替尼类似，也是竞争性结合ATP结合区域，与伊马替尼不同的是它是多靶点的TKI，除KIT和PDGFRA之外，它还能抑制VEGFR和RET激酶的活性。
2006年，舒尼替尼治疗GIST的3期随机对照试验数据发布[24]，舒尼替尼治疗组患者的中位肿瘤进展时间为27.3周，对照组这一数据为6.4周；两组的中位无进展生存期分别为24.1周和6周；两组的客观缓解率分别为6.8%和0%。
基于以上数据，FDA在2006年批准舒尼替尼用于GIST的二线治疗。不过，2012年发表的一项研究数据显示，舒尼替尼组和对照组的中位总生存时间分别为72.7周和64.9周，没有显著差异[25]。
▲ GIST组织切片快照（图源：wikimedia.org）
与舒尼替尼和伊马替尼相比，瑞戈非尼的作用靶点就更多了，除了KIT和PDGFRA，还有RET、RAF1、BRAF，和血管生成相关的VEGFR1-3、TIE2，以及肿瘤微环境相关的FGFR等。
2013年，瑞戈非尼三线治疗GIST的3期随机对照试验数据发布[26]，瑞戈非尼治疗组患者的中位无进展生存期是4.8个月，对照组这一数据是0.9个月；两组的客观缓解率分别为4.5%和1.5%；FDA在2013年批准瑞戈非尼用于GIST的三线治疗。但是两组的总生存时间没有显著差异，也就是说患者没有总生存获益。
总的来看，舒尼替尼和瑞戈非尼能给GIST患者带去无进展生存期的获益，但是患者的总生存时间没有明显延长。而且，由于舒尼替尼和瑞戈非尼的作用机制与伊马替尼几乎一致，都是作用于ATP结合区域，因此患者很容易就对这两种药物产生耐药性。
实际上，除了舒尼替尼和瑞戈非尼之外，科学家们还做了很多其他的尝试。
例如特异性靶向PDGFRA D842V突变的药物Avapritinib，虽然Avapritinib用于治疗携带有PDGFRA D842V突变疗效显著，但是今年4月28日，Avapritinib与瑞戈非尼头对头治疗三、四线GIST的3期临床试验（VOYAGER）宣布失败，未能达其临床研究终点。
▲ KIT继发突变对药物的敏感性
除此之外，有人尝试将靶向VEGFR的抗血管生成药物应用于GIST的治疗，因为有研究发现VEGF的表达与较短的PFS和OS相关[27]。遗憾的是，伊马替尼联合抗VEGF抗体贝伐单抗一线治疗GIST并不成功[28]。
还有很多抗血管生成抑制剂，因为同时表现出抑制KIT的活性，也在GIST的后线治疗中做过一些尝试，例如pazopanib[29]、ponatinib[31]、vandetanib[32]、cediranib[33]、vatalanib[34]、famitinib[35]等等。不过目前这些药物，都处于探索的早期，没有亮眼的数据，有些甚至没有表现出很好的效果。
还有些药物靶向KIT下游相关蛋白，例如靶向PI3K/AKT/mTOR通路和RAS/RAF/MAPK通路的抑制剂。目前从这个角度出发的药物多处于临床前研究阶段；只有少部分在开展与伊马替尼联合使用的临床研究，例如perifosine[36]。
目前还有个药物开发角度是抑制KIT调节蛋白的活性，例如HSP90。HSP90可以保护KIT蛋白免遭降解，抑制HSP90的活性，KIT就会加速降解，进而达到治疗GIST的目的[37]，retaspimycin就是一个HSP90抑制剂。遗憾的是，在3期临床研究中，retaspimycin治疗组出现4例死亡，导致试验提前终止[38]。
▲ 受KIT调控的下游信号通路
免疫治疗在GIST上尝试较少，之前有CTLA-4抑制剂ipilimumab联合达沙替尼用于GIST三线治疗的早期临床研究，不过疗效非常有限[39]。这可能与GIST肿瘤微环境免疫状态非常差有关，例如大量的免疫抑制性巨噬细胞的存在，以及肿瘤细胞低表达HLA-I等[40]。
后伊马替尼时代之创新性泛KIT/PDGFRA突变抑制剂
很显然，从以上内容我们不难看出，目前的治疗手段远远没有满足GIST患者的临床需求，尤其是对伊马替尼耐药的患者，亟需针对GIST的新一代TKI创新药物去满足患者的临床需求。
Deciphera是美国一家专注于TKI研发的生物制药公司，其科学家一直在持续关注酪氨酸激酶和TKI药物的研发进展，他们在观察到伊马替尼耐药现象之后，就转变了GIST药物的研发思路：从ATP结合位点竞争抑制剂到“开关口袋”抑制剂，在上游关键部位抑制激酶激活，从而抑制各种原发和继发突变，也不容易出现耐药。
前不久获批的瑞派替尼，就是研究人员基于上述研发思路，针对KIT和PDGFRA的“开关口袋”开发的新型广谱TKI。目前还没有其他已获批或临床后期的激酶抑制剂直接靶向开关口袋区域，Deciphera是目前唯一使用这种方法开发激酶抑制剂的生物制药公司。
这些年，Deciphera的科学家陆续在多个国际大会及权威期刊上发布了瑞派替尼的临床前和早期的临床数据[41]。
多项研究证实，瑞派替尼一方面可以直接占据开关口袋，另一方面还可以与活化环形成各种稳定的化学结构，等于给抑制KIT和PDGFRA活性上了双保险。
从细胞活性水平看，瑞派替尼可广泛抑制KIT外显子原发和继发9, 11、13、14和17突变，以及PDGFRA外显子18突变，而伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼和Avapritinib仅能抑制部分突变位点。
▲ 瑞派替尼的作用机制
大约在一个月之前，瑞派替尼治疗四线GIST的3期随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心临床研究数据，发表在著名期刊《柳叶刀·肿瘤学》上[42]。
我们先来看主要终点数据：瑞派替尼组患者的中位无进展生存期为6.3个月，而安慰剂组仅为1.0个月，将疾病进展或死亡的风险降低了85％。
再来看次要终点数据：瑞派替尼组患者的客观缓解率为9.4％，而安慰剂组为0％；瑞派替尼组患者的中位总生存期为15.1个月，而安慰剂组为6.6个月，将患者的死亡风险降低了64％。
从安全性上看，与对照组相比，瑞派替尼安全性良好，治疗相关不良事件主要为1级或2级，最常见的不良反应（≥20％）为脱发、肌痛、恶心、疲乏、掌跖红肿综合征和腹泻。4.7%的给药患者发生了治疗相关的停药，14.1%的给药患者由于治疗相关不良反应引起剂量中断，5.9%的给药患者由于治疗相关不良反应引起减量。这种良好的安全性可能与瑞派替尼精准地作用于KIT和PDGFRA的开关口袋，不会对其他更多靶点产生抑制作用有关。
▲ 瑞派替尼的疗效数据
也正是基于这项研究的数据，美国FDA批准瑞派替尼用于治疗已接受过包括伊马替尼在内的3种或更多种酪氨酸激酶抑制剂治疗的晚期GIST成人患者。与此同时，NCCN指南也将瑞派替尼作为晚期GIST唯一推荐的首选四线方案。
值得一提的是，在近日发布的2020版《CSCO 胃肠间质瘤诊疗指南》中，瑞派替尼被推荐用于三线治疗失败后的转移性GIST，为Ⅰ类证据的Ⅰ级推荐，是该指南中唯一作为Ⅰ级推荐的四线治疗方案，填补了我国晚期GIST四线标准治疗的空白。
▲ 2020年CSCO指南截图，由于8月14日药典委员会将ripretinib的中文名字定为“瑞派替尼”，故而指南中的“瑞普替尼”应是“瑞派替尼”
不过，目前的获批并不是瑞派替尼前进的终点。为了惠及更多GIST患者，瑞派替尼目前正在开展与舒尼替尼头对头比较伊马替尼进展GIST的3期临床试验。
因为之前发布的早期研究数据表明[43]，瑞派替尼二线治疗GIST的中位无进展生存期是46.4周，三线治疗GIST的中位无进展生存期是36.3周，表现出了良好的治疗潜力，而且患者对药物耐受良好。这些早期的数据，也让对伊马替尼耐药的患者带来新的希望。
最后，据了解，7月28日在海口举行的“海南自由贸易港博鳌乐城首个特批带离药物暨胃肠道间质瘤临床急需药品项目启动会”上，Deciphera在中国的合作企业再鼎医药与博鳌超级医院、成美医疗合作，中国首例患者已经用上了瑞派替尼。
这意味着瑞派替尼成为海南自由贸易港总体方案发布后，首个特批带离先行区使用的临床急需用药，首个中国与全球患者同步使用的新药，也是首个落地的离岛患者管理项目。
无论如何，期待中国晚期GIST患者能用上更好的靶向药物。
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本文作者 | BioTalker
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