他汀类药物相关肌肉症状：大多可能是“反安慰剂效应”

患者报告的他汀类药物不耐受，主要是他汀类药物相关的肌肉症状（statin-associated muscle symptoms，SAMS），这是一种常见且难以管理的病症，影响全世界数百万患者。不同的专家小组提出了他汀类药物不耐受的各种定义和分类。然而，SAMS的发生并不一定意味着他汀类药物不耐受，因为他汀类药物治疗可能在药理学方面并非导致原因。此外，一些SAMS患者可能会耐受更低的剂量（低于导致SAMS的剂量）、更长的给药间隔或替代性他汀类药物。而且，SAMS临床表现包括一组异质性的临床体征、症状和实验室检查结果，从无症状的血清肌酸激酶浓度升高或肌痛，到更严重的疼痛性肌炎，以及罕见的致死性横纹肌溶解。当肌肉症状伴有生化底物（如在横纹肌溶解症中），或组织底物（如在坏死性肌病中）时，其诊断及与他汀类药物治疗之间的联系才可能是明显的。但是，当患者只出现轻度肌痛（一种最频繁的SAMS）时，也可能会出现问题。这种临床情况需要专业知识，因为必需在此背景下考虑到反安慰剂效应（由于接受药物的参与者对于药物的疗效抱有负面态度，可能会令病情恶化）。因此，鉴于大量且越来越多的符合使用他汀类药物进行治疗的患者（如欧洲和美国心血管预防指南所述），对SAMS的理解是必要的。

Ajay Gupta及其同事在《柳叶刀》上报告了一项研究，结果支持，他汀类药物不会显著增加肌肉疼痛的风险。他们比较了盲法、随机阿托伐他汀治疗阶段（阿托伐他汀每日10mg相比安慰剂）与非盲法、非随机他汀类治疗阶段（给予患者开放标签的他汀类药物）的不良事件发生率（采用相同的随访和不良事件确定程序，对象为“斯堪的那维亚心脏试验”的降脂组的同一人群）。主要结果是，在盲法随机化期间接受阿托伐他汀治疗的患者未报告额外肌肉相关不良事件（阿托伐他汀组298例，每年2.03%，安慰剂组283例 ，每年2.00%；风险比HR=1.03；95% CI：0.88～-1.21]；P=0.72）。但是，当患者和医生在非盲阶段知道患者服用他汀类药物时，肌肉相关不良事件显著增加（他汀类药物组161例，每年1.26%，安慰剂组124例，每年1.00%；HR=1.41；1.10～1.79；P=0.006）。

与阿托伐他汀治疗有关的肌肉相关不良事件发生率的额外增加，只有在非盲阶段存在，这与反安慰剂效应至少部分一致。也就是说，当盲法给药治疗时，反安慰剂效应同样针对他汀类药物组和安慰剂组。反安慰剂一词最初由Walter kennedy在1961年提出，用于表示相对于安慰剂使用的效应。反安慰剂效应反映了人类心理生物学（涉及大脑、身体和行为）的变化，而不是药物毒性。SAMS的报告可能是患者根据他汀类药物使用负面报道产生的认知，或对他汀类药物相关副作用的警告不甚了解。SAMS可能导致较差的治疗依从性、甚至停用他汀类药物，这与心血管风险增加有关，可导致更高的心脏病发作、卒中和心血管死亡发生率。因此，临床医生应充分了解潜在的反安慰剂效应，包括患者既往对他汀类药物治疗的知识或看法，并与患者讨论SAMS的证据。

如果患者接受他汀类药物盲法治疗，相比接受开放标签治疗，可能会更少的患者报告SAMS，否则，即使患者接受的是安慰剂，也有可能发生SAMS，表明极不可能存在药理学基础。由于反安慰剂效应频繁发生，而且在临床实践中被低估，医师应该被告知如何认识和管理这种效应。鉴于他汀类药物是最好的基于证据的降脂工具之一，可用并适合于多数患者，预防不耐受显得至关重要。因此，医生应该警告他们的患者可能的他汀类药物相关的的副作用，而不引起患者的负面期望。

参考文献：Lancet