Nature Communication：光催化的芳烃C(sp2)-H直接烷基化反应
烷基芳烃是多种重要大宗商品化学品中的基本骨架，包括表面活性剂、清洁剂以及一些生物活性分子。Friedel-Crafts烷基化反应是合成烷基芳烃的教科书式反应。然而，这种传统的方法有许多缺点，包括需要强酸催化剂、苛刻的反应条件以及会生成不需要的Wagner-Meerwein重排产物（Figure 1a）。因此，开发一种高效、高选择性的烷基芳烃合成方法是催化领域的一项长期挑战。在这种情况下，未活化芳烃的C-H直接烷基化反应是制备烷基芳烃的理想合成方法，其最大限度地提高了原子经济性和步骤经济性。最近，韩国科学技术院的Soon Hyeok Hong课题组报道了苯与易得的烷基溴化物在光催化下完成了C(sp2)-H烷基化反应（Figure 1b），该成果发表在Nature Communication上（DOI: 10.1038/s41467-020-19038-8）。
（图片来源：Nature Communication）
首先，作者选择苯（1a）作为芳香族底物，其在Pd(PPh3)4和甲酸钾（KHCO2）存在下与溴环己烷（2a）进行反应，在40 W蓝色发光二极管照射下，以76%的产率得到苯基环己烷（3a）（Table 1）。其他钯源，如Pd(PPh3)2Cl2和Pd(OAc)2 /PPh3分别获得74%和71%的产率。作者发现双膦配体系统表现出明显的低效率，使用其他碱没有提高产率。此外，在室温下进行反应时，可观察到产率降低。因此，温和的碱和适合的温度对获得高转化率和产率至关重要。作者发现烷基溴比烷基氯化物和烷基碘化物活性更高（RBr>>RCl>RI）。将钯催化剂负载量减半可使产率略微提高至80%，而进一步降低钯催化剂的量会导致2a的不完全转化。使用少量的苯或另一种含有10当量苯的溶剂时，会发生不希望的脱溴反应和烷基溴的消除反应。对照实验表明，完成烷基化反应所必须的条件有光照、钯催化剂和碱。
（图片来源：Nature Communication）
在优化条件下，作者探索了烷基溴化物的反应范围（Table 2）。未官能化伯烷基溴化物进行了有效的烷基化反应（3b-3d）。苯与一系列含醚、氟、酯、氰基和三氟甲基官能团（3e-3j）的伯溴代烷具有良好的相容性。令人高兴的是，由于钯/光催化体系的温和性，即使是游离羟基（3k）和羧酸（3l）官能团也能很好地耐受。在烷基和芳基硼酸酯（3m和3n）或氯化物（3o和3p）的存在下，作者还观察到烷基溴化物的化学选择性官能化，从而为进一步的合成利用开辟了道路。烷基溴附近存在官能团（3q和3r）以及空间位阻因素（3s-3u）均对反应没有影响。值得注意的是，带有α-手性中心的烷基片段能够保留在所得到的产物中（3v）。
六元和五元环烷基溴化物反应平稳，以良好到优异的产率生成所需的烷基化产物。该转化对杂环溴化物也有效，如四氢吡喃（3w）和有官能团保护的哌啶（3x和3y），这两种都是药物化学中常见的骨架结构。该反应也易于放大规模，在40 mmol规模（1.1 g 2x）时，以58%的产率生成产物3x。其他具有不同骨架结构的二级和三级溴化物也能很顺利地通过此反应引入到苯上（3ab-3ag）。
（图片来源：Nature Communication）
接下来，作者利用该C-H烷基化方案对多种生物相关分子进行了后期苯基化反应（Table 3）。特别是，各种药物衍生物如醋氯芬酸（3ah）、丙磺舒（3ai）、吲哚美辛（3aj）和非布索坦（3ak）的苯基化反应均得到了中等以上的产率。苯与衍生自生物活性天然产物的烷基溴化物的反应也顺利进行，并最终获得所需产物（3a-3ao）。这些结果说明了在生物相关官能团（如苯胺、磺胺类、富电子噻唑类、吲哚类、脲类和甾体）存在下，复杂分子后期苯基化反应的实用性。令人高兴的是，2m进行光诱导苯基化反应之后，再经过一个连续的Suzuki-Miyaura交叉偶联，顺利地以55%的产率获得相应的芳基化产物3mʹ。利用这种单一的钯源，分别由可见光和热能驱动的钯催化反应可以提供一个操作简单的策略来连续构筑两个C-C键。
（图片来源：Nature Communication）
随后，在优化条件下使用2x为溴代烷烃底物，作者探索了芳烃偶联剂的范围（Table 4）。采用电子多样性的芳烃有效地提供了所需的产物。具体地说，2x与苯甲醚和卤代苯顺利反应生成了目标化合物（4b-4d），产率在64-88%。受诱导效应影响，反应主要产物为邻位产物。苯甲腈也表现出良好的反应性，由于氰基存在共振效应，反应有利于生成邻位和对位异构体（4e）。此外，当1,1,1-三氟甲苯作为偶联剂时，对位异构体占主导地位（4f）。由于电子密度增加，1,3-苯并二恶唑（4g）的反应性较低。当甲苯或苯胺作为芳烃底物时，苄基C-H和N-H键的存在导致反应性较差，因而生成大量的芳烃脱溴副产物。在双取代芳烃底物中，2x与最缺电子位置的偶联作用占主导地位。例如，当使用4-氟苯甲醚进行反应时，观察到氟烷原子邻位偶联产物为主要异构体（4h）；而对于1,3-二氟硝基苯，主要进行的是电子上最有利的2位烷基化（4i）。然而，令人惊讶的是，1,3,5-三氟硝基苯（4k）和1,3,4,5-四氟硝基苯（4l）表现出较低的反应活性，而五氟硝基苯（1m）则没有反应。
（图片来源：Nature Communication）
最后，作者对该反应的机理进行了深入的探索和讨论。在温和的条件下，单电子介导的钯催化控制了由烷基溴化物生成的烷基自由基的反应性。在芳烃上引入各种烷基而不发生烷基重排。通过实验和计算研究，作者构建了一个完整的Pd(0)/Pd(I)催化循环并阐明了一个反常的卤代烷烃反应起始顺序。
总结：作者通过光诱导钯催化来实现未活化芳烃的C(sp2)-H烷基化反应。这一反应操作简单且反应效率高，具有优良的官能团耐受性。能够完成复杂分子的后期官能化和“一锅”式钯催化的C-C键形成反应。本研究所开发的方法将简化烷基苯的合成过程。