自身免疫性脑炎相关认知和癫痫精神障碍临床研究
自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis,AE)是近年被重新认识和广泛研究的神经免疫性疾病，其最大临床特点为精神行为障碍、癫痫发作和认知功能障碍。因早期缺乏相关抗体检测手段，脑电图及头颅影像学没有特异性，往往容易漏诊或误诊[1]，导致病情难以控制，预后较差。
通过系统检查，及早腰穿检查自身免疫性抗体，行视频脑电图检查和头颅影像学检查，以及精神量表评估认知精神状态，早期识别该病，及早进行免疫治疗，可以大大提高患者治愈率，减轻后遗症[2,3,4]。
本研究通过对入组30例诊断为AE患者的临床特点、实验室检查、影像学检查、脑电图检查、简明智能量表评分、简明精神病评定量表评分以及治疗和预后进行分析。
资料与方法
1.临床资料
选择2016年1月-2018年6月在本院及外院确诊的AE患者30例，诊断标准为所有患者均参照《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》中AE纳入标准：(1)精神行为异常或者认知障碍；(2)癫痫发作；(3)运动障碍/不自主运动；(4)自主神经功能障碍；(5)抗NMDAR抗体阳性；(6)患者与家属知晓，并签署知情同意书，及经本院伦理委员会讨论通过。排除标准：(1)病毒或细菌性脑炎；(2)接受过免疫、化疗等治疗；(3)合并癌症、艾滋病等。
30例患者中男性16例（53.33%），女性14例（46.67%）。抗NMDAR脑炎患者27例，抗LGI1脑炎患者1例，抗CASPR2脑炎患者2例。患者年龄为7～77岁，平均年龄（40.83±18.40）岁，平均病程（18.63±6.36)d。学历方面，大学学历5例，占比16.7%；中学学历19例，占比最多，为63.3%；文盲4例，占比13.3%；小学学历4例，占比13.3%。
2.统计学方法
对患者的临床特点、实验室检查、影像学检查、脑电图检查、简短智能测验平均分、简明精神病评定量表评分以及治疗和预后进行分析，其中简明智能量表评分、简明精神病评定量表评分用SPSS19.0统计软件进行分析，计量资料采用表示，计数资料采用%表示。组间比较采用单因素方差分析，以P<0.05为差异有统计学意义。
结果
1.患者疾病特征
患者均为急性、亚急性起病，大部分患者在发病前没有明显诱因，3例患者前期出现了发热、头痛、腹泻症状。以癫痫为首发症状者20例（66.7%），以认知功能障碍为首发症状者6例（20%），以精神障碍为首发症状者6例（20.0%）。
患者主要临床表现为：癫痫发作、精神障碍和认知功能障碍，其中以癫痫为主要表现者2例（6.7%，全部为抗NMDAR脑炎患者）。以精神障碍为主要表现者1例（3.3%，抗NMDAR脑炎患者）。以精神障碍/癫痫为主要表现者9例（30.0%，抗NMDAR脑炎患者8例，抗CASPR2脑炎患者1例），以精神障碍/认知功能障碍为主要表现者13例（43.3%，全部为抗NMDAR脑炎患者），以精神障碍/癫痫/认知功能障碍为主要表现者5例（16.7%，抗NMDAR脑炎患者3例，抗CASPR2脑炎患者1例，抗LGI1脑炎患者1例）。
精神障碍具体表现有躁狂、妄想、偏执、失眠和缄默；癫痫具体表现有全面性发作、复杂部分性发作、部分继发全面性发作和单纯部分性发作，其中4例患者出现口-舌-面肌不自主运动；认知障碍具体表现有记忆力下降、听力下降和反应迟钝。
2.脑脊液抗体检测结果
30例患者均行腰穿检测AE抗体，其中有核细胞数增高（15～120×106·L-1)10例，主要以淋巴细胞增高为主；蛋白轻度升高（380～810g·L-1）者5例；脑脊液抗NMDAR抗体阳性患者27例；脑脊液抗接触蛋白相关蛋白2(CASPR2)抗体阳性2例；脑脊液抗富含亮氨酸胶质瘤失活蛋白1(LGI1）抗体阳性1例。
3.头颅影像学检查结果
30例患者中26例行头颅MRI检查，14例检查结果异常，异常率53.8%。主要表现为：双颞叶、双岛叶、双顶枕部、额叶脑回和海马萎缩。
4.视频脑电图检查结果
28例患者行视频脑电图检查，24例脑电图异常，异常率85.7%。主要表现为：尖波、棘波、尖慢、棘慢复合波和异常δ波。另外，检测到临床及脑电发作2例，临床下脑电发作3例。
用简明精神病评定量表（BPRS）对患者精神障碍进行评估，其中阳性（≥35分）患者25例，阳性率83.3%。焦虑忧郁因子总分441，平均分14.70±4.28；缺乏活力因子总分307，平均分10.23±4.44；思维障碍因子总分442，平均分14.73±4.13；激活性因子总分358，平均分11.93±4.34；敌对猜疑因子总分299，平均分9.97±3.54。BPRS各因子之间比较采用单因素方差分析，结果发现各个因子之间比较差异均有统计学意义（F=9.349,P=0.00），其中以焦虑抑郁、思维障碍分值较高。具体如表2所示。
7.治疗及预后
30例患者中使用AEDs联合免疫球蛋白治疗24例，合并免疫抑制剂患者6例。患者平均住院时间为29.13d。治疗后症状明显缓解的患者28例，其中26例症状完全缓解，2例症状部分缓解，另因经济状况要求出院患者1例，医治无效患者1例。
讨论
AE泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎[5]。近年来被神经医学界重新认识和发现的一种神经免疫性疾病。据统计AE患者占所有脑炎患者比例为10%～20%[6]。AE典型临床表现为癫痫发作、精神行为障碍及认知功能障碍等。该病诊断需要综合分析患者的临床表现、脑脊液检查、神经影像学和脑电图结果，确诊需要AE相关的抗原检测支持。
AE根据不同的抗神经元抗体和相应的临床综合征，可分为3种主要类型[5]：抗NMDAR脑炎，边缘性脑炎和其他AE综合征。
其中抗NMDAR脑炎是AE的最主要类型，也是目前广大学者研究最多的一个类型。2008年Dalmau等[7]首次在一种新的边缘叶副肿瘤性脑炎伴良性畸胎瘤的年轻女性体内发现了抗海马和前额叶神经细胞膜的抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）,由此提出了抗NMDAR脑炎。
2010年国内出现首例个案报道[8]，迄今为止，已有多例成人及儿童发病的报道。目前对抗NMDAR脑炎的发病机制尚不明确，但临床及实验室研究均表明抗NMDAR抗体为其致病因[9,10,11]。
NMDAR作为中枢神经系统兴奋性神经递质谷氨酸离子型受体的亚型，在神经系统发育及神经元回路的形成中发挥关键作用，如过度激活可导致癫痫发作、痴呆、脑卒中等临床表现[12,13]；伴卵巢畸胎瘤的抗NMDAR脑炎患者可能是由于肿瘤组织表达NMDAR或其类似物质，从而导致抗体产生，通过血-脑脊液屏障进入脑组织；但不伴肿瘤患者的发病机制可能有所不同。
抗NMDAR脑炎患者临床主要表现为以下特点：(1)疾病早期即可出现显著精神症状，包括焦虑、失眠、恐惧、妄想、躁狂、偏执等，此外还可伴有语言障碍且病情进展十分迅速，常表现为词汇量减少，甚至完全缄默；有些患者可以出现厌食及摄食过度，其中强迫性摄食被认为是抗NMDAR脑炎的特征性表现[14];(2)运动障碍，尤其以口-舌-面肌的不自主运动表现最为突出。其他运动障碍症状还可有肢体及躯干肌肉舞蹈样徐动、手足不自主细小运动、肌强直、角弓反张、动眼危象等同时或交替出现；(3)自主神经功能障碍，主要表现为唾液分泌亢进、高热、心动过速、心动过缓、高血压、低血压、勃起功能障碍等。另有一些患者可表现为呼吸衰竭，需要呼吸机辅助通气，但却不能用肺感染解释其病因。此外，抗NMDAR脑炎患者多于发病前2w出现发热、头痛、腹泻等前驱症状。
抗NMDAR脑炎在疾病过程中可出现各种类型的癫痫发作，早期即可出现单纯运动性或复杂部分性发作。抗NMDAR脑炎患者的脑电图通常表现为非特异性慢波[15]，有时伴有紊乱的脑电活动，也可完全正常。异常“δ刷”可能为抗NMDAR脑炎的特征性表现[16,17]。但部分患者早期常规脑电图可表现大致正常，容易漏诊。视频脑电图可以大大提高查出异常脑电的检出率。视频脑电图可同步监测记录患者发作情况及相应脑电图改变，可明确发作性症状及脑电图变化间的关系[18]，易于排除伪差，同时保留了动态脑电图长程监测的优点。视频脑电图是目前公认的诊断和鉴别诊断非癫痫性发作的可靠及有效的方法，被视为非癫痫性发作诊断的金标准[19]，有效地避免了非癫痫发作被误诊为癫痫发作，同时能及早诊断癫痫发作。
MMSE量表是国内外广泛应用用于认知障碍筛查的首选量表。该量表包括以下7个方面：时间定向力，地点定向力，即刻记忆，注意力及计算力，延迟记忆，语言，视空间，共30项题目，该表简单易行。BPRS量表是在精神科广泛应用的专业评定量表之一，一共有18项。按5类因子进行记分分别是焦虑忧郁因子、缺乏活力因子、思维障碍因子、激活性因子、敌对猜疑因子，可较全面地评估精神障碍患者精神状况。目前尚没有研究运用BPRS和MMSE量表对AE患者的精神状况和认知障碍进行过评估，本研究仅作参考。
最后，对于AE患者的治疗而言，以精神症状为首发症状的AE患者经常被误诊为功能性精神障碍，如精神分裂症等。通常在按一线联合抗精神药物治疗无效或出现明显并发症才会被确诊为AE，此时病人预后往往不佳。如果能通过对患者详细询问病史，是否有感染前驱症状，以及视频脑电图了解脑电情况及早筛查不典型癫痫发作，及早行腰穿检测自身免疫性抗体，就可能早期确诊AE。抗NMDAR脑炎治疗的重点在于及时启动免疫治疗及早期诊断与治疗原发性肿瘤[20,21]，首次发作时未接受免疫治疗的患者更易复发[22]。因此早期诊断早期治疗至关重要。
本研究通过对30例AE患者的临床特点、实验室检查、影像学检查、脑电图检查、简明智能量表评分、简明精神病评定量表评分以及治疗和预后进行分析。结果发现，30例患者中大部分是抗NMDAR脑炎患者（27例）。其中，以癫痫为主要表现者2例，以精神障碍为主要表现者1例，以精神障碍/癫痫为主要表现者9例，以精神障碍/认知功能障碍为主要表现者13例，以精神障碍/癫痫/认知功能障碍为主要表现者5例。
腰穿检测AE抗体结果显示，脑脊液抗NMDAR抗体阳性患者27例；脑脊液抗接触蛋白相关蛋白2(CASPR2)抗体阳性患者2例；脑脊液抗富含亮氨酸胶质瘤失活蛋白1(LGI1）抗体阳性患者1例。头颅MRI检查发现，14例患者检查结果异常，主要表现为：双颞叶、双岛叶、双顶枕部、额叶脑回和海马异常。视频脑电图检查发现，24例患者脑电图异常，主要表现为慢波、尖波、棘波和异常δ波。这些都和以前研究描述的AE特点相符合[23,24,25,26]。
除此之外，本研究还对患者的精神障碍和认知功能障碍进行了评估，结果显示MMSE平均分为18.87±4.93，阳性率76.6%;BPRS阳性率83.3%。进一步用单因素方差分析发现，BPRS各因子之间比较差异有统计学意义，以焦虑抑郁和思维障碍分值较高。该研究为进一步增强对AE的认识提供了价值参考。
总之，本研究通过对AE患者的精神状况和认知障碍进行评估，表明AE患者以精神障碍、癫痫发作和认知功能障碍为主要特点，其MMSE量表和BPRS量表也有独特的特点。对于该病，应尽早诊断和治疗以改善患者预后。
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文献出处：郭丽冰,吴伟博,吴嘉颖,聂文静,卢惠娴,杜韵华,周铨,钟水生.自身免疫性脑炎相关认知和癫痫精神障碍临床研究[J].脑与神经疾病杂志,2020,28(09):583-587.