遗传性弥漫性脑白质病变合并轴索球样变的磁共振特征附2例报告
遗传性弥漫性脑白质病变合并球状轴索 (hereditary diffuse leukoencephalopathywith neuroaxonal spheroids,HDLS)是一种罕见的常染色体显性遗传的进展性脑白质病变,近来认为HDLS是由于集落刺激因子1受体(colony-stimulatingfactor 1 receptor,CSF1R) 基因突变所致[1]。
截至目前,国内仅有2例HDLS的相关临床报道[2,3]。由于该病的临床表现多样,易与其他常见脑白质病变混淆,临床诊断过程曲折,笔者搜集的2例HDLS在磁共振影像方面有一定特点,有望对该病的诊断提供有用的影像学依据,现将患者的临床及神经影像学结果报道如下。
1 资料与方法
病例1 37岁,男,慢性起病。主诉不明原因消瘦8个月,体重减轻15～20斤,口齿不清5个月,反应迟钝3个月。外院头颅MRI示双侧半卵圆中心、胼胝体体部及压部多发异常信号,DWI高信号,ADC值减低(图1A、B),梅毒TPPA(+),TRUST(+),滴度1∶1,按“多发性亚急性脑梗死,隐形梅毒”予以改善循环、抗血小板聚集、青霉素驱梅治疗,症状无改善。
半年后复查MRI提示颅内多发异常信号较前进展(表1),MRS提示病变区域Cho峰增高,NAA峰减低(图1C),考虑“多发性硬化”可能,予以甲强龙冲击治疗,无改善。脑脊液生化蛋白定量 581.93 mg/L ,脑脊液涂片细菌、真菌培养、结核、免疫、找肿瘤细胞等检测均未见异常,TPPA(-),TRUST(-),VDRL(-)。
抗梅毒螺旋体抗体 11.87梅毒螺旋体RPR(-)。
脑电图示两侧半球轻度慢波活。为明确诊断患者入院行“左额病变”立体定向穿刺,病理提示送检组织主要为脑白质伴水肿变性,胶质细胞轻度增生,伴个别淋巴细胞浸润。散在见NF(轴索)标记阳性的轴索,呈“鱼雷”状肿大(SPHEROID改变),可符合白质内巨轴索变性。基因检测结果:全外显子测序提示CSF1R基因突变。最终诊断为遗传性弥漫性白质脑病合并轴索球样变(HDLS)。
病例2 31岁,女,主诉进行性记忆力下降,反应迟钝2年,加重伴言语欠流利,性格改变1年。
目前患者左侧肢体无力,日常生活大部分需要家人协助完成。有一双胞胎姐姐31岁出现类似症状,计算力下降,脾气暴躁。父母体健,父母非近亲结婚。头颅MRI提示双侧半卵圆中心对称性异常信号灶,DWI示高信号弥散受限(表1)。MRS提示病变区Cho峰明显增高,NAA峰降低(图2)。
头颅PET-CT显像提示双侧大脑皮质FDG代谢明显下降,以双侧额颞顶为著,丘脑代谢降低(图3)。余各项辅助检查均未见阳性结果。外院曾给予营养神经治疗数月后,上述症状无明显改善。经基因检测发现CSF1R基因突变,诊断为HDLS,入院行异体造血干细胞移植,疗效观察中。
2 讨论
2.1 HDLS的临床表现及病理学特点
HDLS是一种罕见的常染色体显性遗传性脑白质营养不良,该病最初在1984年由Axelsson等[1]报道了一个瑞典家庭,首先描述并从病理学上定义了HDLS 。2012年,CSF1R被鉴定为目前唯一的HDLS的致病基因[5,6]。CSF1R突变影响酪氨酸激酶结构域可能是HDLS的病理基础。与其他脑白质营养不良不同,本病只见于成年人,多为中年起病,平均发病年龄为45岁(18～71岁),临床表现多样,主要包括执行功能下降、记忆力下降、人格改变、运动障碍、癫痫样发作、额叶症状(如判断丧失、缺乏自制力,洞察力下降等)[2,3]。
本病的临床表现存在异质性,故容易被误诊,既往的个例报告在确诊之前多被误诊为皮质下动脉硬化性脑病、痴呆、多发性硬化、迟发性脑白质营养不良、肾上腺脑白质营养不良等白质病变。发现CSF1R突变之前,该疾病确诊的唯一方法就是通过组织病理学。显微镜下可见广泛脑白质病变伴有损害区轴索球样变和吞噬细胞。此外,小脑可见明显的浦肯野细胞丢失[7,8]。
本研究中病例1以不明原因消瘦起病,临床表现不典型,在确诊前曾以亚急性脑梗死及多发性硬化进行治疗,后经立体定向穿刺活检及基因检查确诊。病例2年轻女性以进行性记忆力下降及性格改变为主诉,与既往的一些报道相仿。
2.2 HDLS的影像学表现
既往文献报道的HDLS的影像学表现包括[5,9,10,11,12,13]:双侧额叶和额顶叶白质 T2/FLAIR高信号,T1低信号,早期多为非对称性,表现为斑片样或局限性病灶,多不强化,DWI信号可增高,部分病例CT平扫可见病变区斑点状钙化灶。主要累及深部脑白质、环侧脑室区域,亦可累及胼胝体和皮质脊髓束,不累及“U”形纤维,可有脑室扩大和继发性脑萎缩改变,但一般没有灰质、脑干和小脑萎缩。
上述影像学表现中被认为较具特征性的是双侧侧脑室体旁及半卵圆中心区DWI持续高信号,尤其在疾病进展期。也有学者提出胼胝体萎缩合并有胼胝体膝部和/或压部T2加权像高信号是HDLS早期特征性的病变[10,11]。脑白质DWI持续高信号的机制目前仍不清楚,但有研究者提出可能是神经细胞脱髓鞘或鞘内水肿限制了水分子运动,最终导致细胞毒性水肿[12,13]。
而本组2例患者都存在明显且持续的DWI高信号,其中病例1经立体定向活检病理提示存在轴索的球样变性和胶质增生,两者相加可能造成了受累神经组织细胞外间隙减小,细胞密度增高,从而导致了相应水分子弥散受限。本研究结果表明,在疾病早期,如果对患者只行1次头颅MRI检查,很容易被误诊为急性脑梗死。因此,头颅MRI的纵向评价对于HDLS的诊断尤为重要,脑室旁白质DWI持续高信号提示HDLS的可能。
本病的另一影像学特征是MRS代谢异常,都提示有明显的Cho峰增高和NAA峰减低。NAA浓度降低,这可能反映了神经元的损伤和/或丢失,以及继发的神经递质的减少。但Cho浓度增高在常见的脑白质病变中很少见,因而不得不把肿瘤性病变列入鉴别诊断,尤其是淋巴瘤的可能。本研究的2例病例,一例是经活检,另一例是经头颅PET-CT排除了恶性肿瘤的可能。HDLS患者MRS表现报道不一,有研究发现HDLS患者脑组织中乳酸水平的降低以及肌醇水平的升高[14],也有报道在无症状的CSF1R阳性携带者中,也存在Cho和Ins浓度的增加[9],这些报道结合本研究中的病例,推测Cho水平的增高应归因于活化的胶质细胞,表明在症状前期及病程进展期均存在异常的神经胶质增生,有关CSF1R基因突变是否与小胶质细胞激活增殖有关尚有待进一步研究。
2.3 鉴别诊断
HDLS需与成人起病的其他遗传学脑白质病变及常见的获得性脑白质病变相鉴别,常见的包括异染性脑白质营养不良(metachromatic leukodystrophy,MLD)、白质消融性脑病(leukoencephalopathywith vanishing white matter,VWM)、常染色体显性遗传脑动脉病合并皮质下梗死和白质脑病(CADASIL)以及多发性硬化(Multiple sclerosis,MS)等。
从脑白质异常信号分布的范围及方式上有助于鉴别HDLS与其他白质脑病变,如VWM和MLD白质受累范围较为广泛且均匀,多累及整个大脑的中央区及皮层下白质,而HDLS通常以侧脑室周围为主。VWM另一特征性表现是随着病程进展,受累白质信号逐渐变为脑脊液样长T1、长T2信号[15]。
CADASIL除侧脑室周围及额顶叶白质外,还可广泛分布于基底节灰质核团、丘脑、颞枕叶及幕下结构,尤其以双侧颞极为典型。MS的急性期在斑块分布范围和信号特征方面可与HDLS表现类似,急性斑块也可能出现DWI高信号和Cho峰的轻度增高,但根据MS临床表现、影像学空间和时间播散的特性以及动态观察急性斑块强化表现可以加以排除[16]。
总之,神经影像学联合基因检测提高了对该病的确诊率。对于有性格改变、认知障碍等表现,同时合并双侧侧脑室体旁、半卵圆中心区DWI持续高信号的患者,如有家族史,应高度怀疑HDLS,行基因检测可确定诊断。
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文献出处：丁蓓,张欢,黄娟,严福华,凌华威.遗传性弥漫性脑白质病变合并轴索球样变的磁共振特征附2例报告[J].临床放射学杂志,2020,39(01):220-223.