【专题笔谈: 肺高血压与右心】化疗导致右心室损伤研究进展
循心电踪迹,探心脏奥秘!
作 者:李丽丽,王阿倩,陈雅玲,等
第一作者单位:甘肃中医药大学
摘 要
化疗药物可以引起心血管并发症,以往研究的焦点是左心室,而忽视了右心室。近年来的研究表明,化疗药物引起的心脏损害往往同时累及左右心室,因此,右心室重构不应被忽视。蒽环类药物和曲妥珠单抗等可显著影响右心室的结构与功能。化疗药物导致右心室重构的机制尚不完全清楚,可能与化疗药物对心肌的直接损伤、氧化应激、内皮功能障碍以及对肺循环的损伤有关。本文就化疗药物对右心室重构的影响进行综述。
关键词
化疗药物;右心室;心室重构;肺动脉高压
引用格式:李丽丽, 王阿倩, 陈雅玲,等. 化疗导致右心室损伤研究进展[J]. 实用心电学杂志, 2021, 30(4):235-241.
化疗药物导致的心脏相关疾病严重威胁着人类健康,长期以来,大多数研究关注于对左心室的影响,而忽略了右心室损伤。然而,右心室功能评估对心脏相关疾病的诊断、治疗以及预后判断有重要意义。右心室顺应性较好,对容量负荷较耐受,但对压力负荷不易耐受;当两心室每搏输出量相同时,右心室做功大约仅为左心室的25%。左心室由三层肌纤维构成,而右心室仅有两层,较薄的右心室可能对化疗更敏感。研究发现,化疗可以直接损伤右心室而对左心室没有明显影响。因此,通过评估右心室的功能,可以评价化疗药物所致心脏疾病的严重程度。
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化疗药物对右心室的影响
癌症的发病率不断上升,预计到2030年将升高45%。抗癌药物的使用使癌症患者的生存率显著提高,但其不良反应又带来新的困扰。2016年欧洲心脏病学会指出,化疗导致的心血管疾病包括心肌病、心功能不全与心力衰竭、冠心病、心脏瓣膜病、心律失常、高血压、血栓栓塞性疾病、周围血管病和卒中、肺动脉高压及心包疾病等,其中心肌病因其高发病率和高死亡率而成为不容忽视的并发症之一。多数患者在出现心功能受损前已有器质性改变,当心室射血分数明显下降时,往往提示已发生不可逆性损伤,此时也错失了抗心肌毒性治疗的最佳时机。化疗药物心脏毒性的产生受多种因素的影响,如化疗药物的类型及累积剂量、年龄、伴随或既往放射治疗史等。化疗药物引起的心脏毒性分为不可逆型(Ⅰ型,主要由蒽环类药物诱导)和可逆型(Ⅱ型,主要由曲妥珠单抗等诱导)。研究表明,对右心室结构、功能及肺循环影响最大的化疗药物包括蒽环类、曲妥珠单抗、环磷酰胺和达沙替尼。
1.1 蒽环类药物对右心室的影响
蒽环类药物造成心脏损伤的主要相关因素为蒽环类药物总剂量>550 mg/m2、给药率高、既往胸部放射史、高龄、女性、合并心脏病和(或)高血压。根据心脏损害出现的时间,蒽环类化疗药物导致的心脏损害可分为急性、慢性和迟发性三类。急性心脏损害是指心脏损害于用药后的数小时或数天内发生,常表现为心内传导紊乱,极少数患者可出现心包炎和急性心力衰竭;利用心电图可监测到心脏传导系统的变化情况,但往往是可逆的。慢性心脏损害是指心脏损害发生于化疗后的1年内,可表现为进行性心功能障碍,存在发生心力衰竭的风险。迟发性心脏损害是指心脏损害于用药结束后1年或数年发生。蒽环类药物所致的早期心脏损害大多数是可逆的,但也可达到不可逆性阶段,因此早期诊断非常必要。蒽环类药物通过对右心室心肌的直接毒性作用影响右心室功能,而不同时引起左心室功能紊乱,因此蒽环类药物对右心室的影响可能更大、出现时间更早。由此可知,即使没有明显的左心室影响,也应单独评估所有接受蒽环类药物治疗患者的右心功能。
1.2 曲妥珠单抗对右心室的影响
Slamon等研究发现,接受曲妥珠单抗治疗的患者心肌病的发生率明显低于接受蒽环类药物治疗的患者,曲妥珠单抗引起的心脏毒性(Ⅱ型)与用药剂量无关,停药后其造成的心脏损伤大多是完全可逆的。在阿霉素和曲妥珠单抗联合治疗的患者中,治疗3周后右心室容积显著增大,右心室舒张功能在化疗6周后开始恶化,在随访期间,化疗患者右心室收缩和舒张功能恶化。Calleja等跟踪调查了4例接受曲妥珠单抗联用或不联用蒽环类药物的女性乳腺癌患者,发现其RVFAC从47%下降到42%(P=0.01)。Moudgil等跟踪观察了经曲妥珠单抗治疗的女性乳腺癌患者,发现治疗6个月后Tei指数和三尖瓣环收缩期位移(tricuspid annular plane systolic excursion,TAPSE)明显恶化,而三尖瓣等容收缩时间未发生变化。Klaslan等研究表明,E/E0值在曲妥珠单抗治疗后增大,反映了右室充盈压的升高,这意味着右室舒张功能恶化;曲妥珠单抗治疗后三尖瓣等容舒张时间和E/A值无明显变化。但是,Lange等使用组织多普勒技术评价接受曲妥珠单抗治疗的女性乳腺癌患者的右室舒张功能;经组织多普勒技术测量三尖瓣外环舒张晚期峰值速度、三尖瓣环舒张晚期峰值速度(右室舒张早期和晚期充盈参数),均未发现三尖瓣功能恶化。因此,关于曲妥珠单抗对右心室的影响仍需进一步观察研究。
1.3 环磷酰胺对右心室的影响
环磷酰胺可能会损伤肺血管内皮并通过抑制血管内皮细胞的增殖来限制血管内皮的修复,这就可能导致肺血管重构和肺动脉高压。Kumar等的研究发现大鼠应用环磷酰胺后,出现多灶性心肌间质出血、心肌纤维坏死,伴血管改变、炎性反应、心包炎、瓣膜病等。同时,临床应用环磷酰胺的患者也可出现室壁增厚、心室肥大等心脏损伤。Tanindi等研究了37例接受环磷酰胺+阿霉素(或环磷酰胺+阿霉素+5-氟尿嘧啶)治疗的新确诊乳腺癌患者,发现第1个化疗周期结束后,即可见右心室收缩功能明显受损;第2个化疗周期后,右心室直径增大。
1.4 达沙替尼对右心室的影响
达沙替尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂。Strevel等研究指出,多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)及其活性代谢物SU012662似乎延长了临床前试验中的QT间期。目前,多项关于达沙替尼导致肺动脉高压的报道指出,停用达沙替尼并积极治疗后患者的临床症状和心脏功能都有所改善,部分患者可完全恢复。
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化疗药物引起右心室重构的机制
化疗药物导致右心室重构的机制尚不完全清楚,可能与化疗药物对心肌的直接损伤、氧化应激、内皮功能障碍及其对肺循环的损伤有关。另外,癌症本身对右心功能的影响也不容忽视。Essick等调查显示,即使在未经治疗的癌症患者中,右心室功能也会发生恶化。蒽环类、曲妥珠单抗、环磷酰胺和达沙替尼这4类药物导致右心室损伤的机制分别为抑制拓扑异构酶Ⅱ对心肌细胞产生直接影响、抑制酪氨酸激酶受体erbB-2和erbB-3、干扰DNA复制、抑制酪氨酸激酶。
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化疗药物引起右心室损伤的早期评估与筛查
目前临床对右心室功能的评估方法主要有心电图、心肌标志物检测、超声心动图、心脏磁共振、心肌灌注显像、心内膜活检等。见图1。
心电图是临床上一种经济方便的检查手段,但心电图指标特异性较差。临床常用的心脏生物标志物(肌钙蛋白、NT-proBNP、肌酸激酶同工酶)在化疗后右心室功能早期检测中的特异性和敏感性不高。以蒽环类化疗药物为例,当化疗药物剂量达到350~480 mg/m2时,上述血清生物标志物水平仍无显著变化,因此不能评估化疗药物的早期不良反应。Grover等研究表明,血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)和高敏肌钙蛋白(hs-TnT)水平变化较NT-proBNP出现早可用来早期预测心肌细胞损伤。
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化疗药物引起右心室损伤的治疗
对于化疗所致的右心室衰竭,目前尚未见到相关报道。血管紧张素转换酶抑制剂或β受体阻滞剂在接受蒽环类药物治疗的低基线心血管病风险患者中的防治作用仍不确定,现阶段还没有相关推荐。针对化疗导致孤立性右心室衰竭的患者,笔者建议其咨询心脏科医生,最好在心脏专科就诊,以确定有效的治疗方法。化疗药物导致的肺动脉高压属于肺动脉高压WHO分类的第一类,可以参照肺动脉高压指南的推荐进行治疗。5展望在肿瘤患者中,无症状心脏损害的发生不可避免;早期监测化疗药物引起的心脏毒性并予以对症治疗,对于延缓心脏毒性的发生尤为重要。但早期心脏损害的检测指标和监测方法大多缺乏特异性,早期诊断价值较低。只有通过探索化疗药物的作用机制、明确心脏毒性的发生机制、优化监测手段等,才可能对化疗药物所致的心脏损害实现早监测、早诊断和早治疗,才可能使右心室病变的诊疗具有更广泛的应用前景,从而改善肿瘤患者的预后。
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展望
在肿瘤患者中,无症状心脏损害的发生不可避免;早期监测化疗药物引起的心脏毒性并予以对症治疗,对于延缓心脏毒性的发生尤为重要。但早期心脏损害的检测指标和监测方法大多缺乏特异性,早期诊断价值较低。只有通过探索化疗药物的作用机制、明确心脏毒性的发生机制、优化监测手段等,才可能对化疗药物所致的心脏损害实现早监测、早诊断和早治疗,才可能使右心室病变的诊疗具有更广泛的应用前景,从而改善肿瘤患者的预后。
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