巴比妥—药物史系列11
PS：感谢单洪滨、许自成、汪昌宏同学提供的前期资料！
有一种药物，它以神的名字命名；它可以有效治疗失眠和癫痫；它可能是玛丽莲·梦露的死因；它催生了现在制药工业通用的《GMP》；它曾风靡一时如今却归于沉寂……这种药物就是巴比妥，下面我们就来了解一下它的前世今生。
1 失眠和癫痫
失眠（Insomnia）是一种不容易自然地进入睡眠状态的症状。可能是不易入睡（难以入睡），或是很难维持较长时间的深度睡眠（难以维持睡眠）。人类最早使用酒精和鸦片以及其他麻醉植物（大麻，颠茄，henbane等）缓解失眠症状。在19世纪末20世纪初，人们开发出了诸如聚甲醛，水合氯醛和溴化物之类的药物来诱导和维持睡眠。1903年研究者发现巴比妥类化合物具有镇静作用。在20世纪30至50年代，巴比妥类药物作为安眠药曾经风行一时，是第一代镇静催眠药物。
癫痫（epilepsy）即俗称的“羊角风”或“羊癫风”，是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病。特征为反复地癫痫发作，即为重复发作或长或短的严重抽搐症状，可能会造成物理性伤害，甚至骨折。癫痫的发病机制非常复杂。中枢神经系统兴奋与抑制间的不平衡导致癫痫发作，其主要与离子通道神经递质及神经胶质细胞的改变有关。癫痫影响全世界6000多万人，其中80%以上生活在资源匮乏的国家。苯巴比妥是一种有效的抗癫痫药物，自20世纪初就一直在使用。其成本相对较低，成本效益比例可观，低于目前使用的任何其它抗癫痫药物，使该药在低收入和中等收入国家可负担得起并适合使用。
2 巴比妥类药物的合成
1864年，德国化学家拜耳（Adolf von Baeyer，1905年诺贝尔化学奖得主，制药巨头Baeyer公司创始人）利用丙二酸与尿素最先合成了一种新物质：丙二酰脲，也就是巴比妥酸。关于“巴比妥酸盐”一词的由来有多种假设。第一种是拜耳可能出于感情原因使用了该名称，以纪念他的朋友芭芭拉（barbara）。第二种可能性是这个名字源于拜尔在他家附近的一个小酒馆里庆祝他的发现的事实，这是炮兵经常光顾的，他们自己也在庆祝他们的赞助人圣芭芭拉诞辰。第三种可能性是该术语受这些尿酸化合物晶体的“带刺”（barb）外观启发。无论如何“ barb”和“ urea（脲）”的结合构成了该药物名称的基础。
但是经过研究发现巴比妥酸从肠道吸收不良，对人体没有任何实质影响，因此当时Baeyer并没有将其作为药物使用的意识。但他还是合成了一系列的衍生物，直到1903年Emil Fischer和他的同事Joseph von Mering发现了巴比妥衍生物具有镇静安眠的潜在药用价值，随即巴比妥就被商品化，作为催眠药和抗癫痫药物广泛使用。
3 巴比妥类化合物的药用价值
(1) 巴比妥类化合物作为催眠药物
来自不同大学和制药公司的化学家合成了2500多种巴比妥衍生物。巴比妥类药物可依据用药后睡眠的时间的长短分为4大类：在短期或中期作用类别中的巴比妥类药物（癸巴比妥，阿莫巴比妥，戊巴比妥）被用作催眠药;长期作用（苯巴比妥）则被广泛用作抗焦虑药和抗惊厥药。通过在戊巴比妥中添加硫基，Tabern和Volwiler得到了革命性静脉麻醉的药物硫代巴比妥酸盐。其钠盐以硫喷妥钠的形式出售。由于其起效快且作用时间短，这种药物迅速将其他作为麻醉剂的巴比妥类药物替代。
由于巴比妥类药物的催眠特性，其中一些巴比妥化合物也被用于精神病患者的治疗，因此它们可以诱发深度睡眠和长时间睡眠状态。1913年3月25日，埃皮凡尼奥对一名患有躁狂抑郁症的19岁女孩注射了第一剂Luminal（苯巴比妥），患者进入“深度睡眠”状态。患者于6月底出院，并在接下来的两年中抑郁症症状得到缓解。这被描述为“精神障碍伟大物理疗法”的开端。
(2) 巴比妥类药物作为抗癫痫药
在1912年，弗莱堡的常驻精神病医生阿尔弗雷德·豪普特曼（Alfred Hauptmann）负责癫痫住院病人的护理。由于患者持续抽搐发作，他发现无法正常入睡，因此豪普特曼决定让他们使用一些市场上新的催眠药，其中包括苯巴比妥。出乎意料的是，豪普特曼观察到，经过低剂量的苯巴比妥治疗的患者癫痫发作的发生率显著下降。豪普特曼最重要的结论之一是苯巴比妥不仅减少了癫痫发作的次数，而且减少了癫痫发作的强度，使许多患者离开机构并享有正常的工作生活。
目前巴比妥类药物仍然是一种重要的抗癫痫药，它甚至还被用来治疗宠物的癫痫。经过了近一个世纪的历程，巴比妥类药物到现在还有一定的市场。对于发展中国家来说，巴比妥类药物因其低廉的价格受到青睐（一个30天的疗程只需要不到10美元）。因为在这些国家，药物成本常常比其它事项如副作用更为重要。
3 作用机理
GABA是中枢神经系统内最重要的抑制性递质，广泛分布于中枢神经。估计约20%～30%的中枢突触是以GABA作为其中枢传导递质。介导GABA中枢效应的受体至少包括GABAA和GABAB两大类。研究表明，GABAA受体是很多临床常用的镇静、催眠、抗惊厥药物的靶受体，如巴比妥类药物。GABAA受体是一个五聚体, 由5个亚单位组成, 受体分子中心部位形成门控氯离子通道。GABA作用于GABAA受体上的GABA位点，使神经细胞膜的氯离子通道打开，氯离子利用浓度差进入细胞内，细胞内膜电位增大而产生超极化，兴奋性也相应下降。
巴比妥类在较低浓度时，通过增加氯离子通道平均开放时间来增强GABA的受体结合效应。但在较高浓度，部分有麻醉效用的巴比妥类如戊巴比妥可无需GABA介导直接激活氯离子通道。
4 消失的灵药
在20世纪50年代，巴比妥酸盐的使用达到顶峰。1958年，美国医生就开出了三至四十亿剂巴比妥类药物。尽管巴比妥类药物为人们带来了很多好处，但是药物在使用过程中也显现了严重的问题。巴比妥类药物作用于神经组织中的突触，对全脑神经元非选择性的抑制。长期使用会造成严重的赖药性以及“成瘾”，那些长期服药的患者到后期往往需要更大剂量的药物才可以达到之前的效果，因此它的有效浓度会越来越接近中毒浓度。稍不小心，剂量就会超过治疗剂量而达到致死剂量，偶然的过量或者和酒同服有可能就会致命。1962年8月5日凌晨，梦露被发现死在自己的卧室中，好莱坞最炙手可热的女星一夜间香消玉殒。官方给出的死因是“药物过量自杀身亡”：戊巴比妥钠服用过量。
值得注意的是，巴比妥类药物过量被认为是最温和的“毒药”，可导致神志不清，呼吸停止和心脏骤停。巴比妥类药物与其他物质的混合物甚至在美国某些州被用来处决被判处死刑的囚犯。此外，有报道称由于患者会忘记了已经服用了该药物，因此会重复多次服用，导致药物服用过量中毒。因此到20世纪60年代以后，巴比妥类药物作为安眠药和镇静剂的使用就逐渐减少，到如今可以说已经基本上不用了。巴比妥类药物目前在临床上已很大程度上被毒副作用更小的苯二氮䓬类药物（参见：安定—药物史系列5）所替代。
5 GMP与苯巴比妥
苯巴比妥还与一个严重的药物污染事故有关，该事故间接促成了现在制药公司广泛使用的《良好生产规范》（GMP）的建立。1940年12月，温斯洛普化学公司（Winthrop Chemical）不慎生产了一批混有苯巴比妥的磺胺噻唑片，每一片大约含有350 mg苯巴比妥，而引起成人嗜睡的剂量只有100-150 mg。作为一种治疗细菌感染的常用药，磺胺噻唑一般需要大剂量服用。因此，数百人在服用该批药物后死亡。
食品药品管理局的调查发现，苯巴比妥的混入发生在药品制剂过程。该公司的磺胺噻唑片和苯巴比妥片的生产是在同一个车间完成的，且生产线相邻，甚至两种药品的生产机器有时候还被互换。更让人气愤的是，当公司在12月发现药片污染的情况后，公司还拖延了3个月才开始从市面上召回这些被污染的药片。温斯洛普公司糟糕的质检系统以及拖沓的事故处理机制，是引起这次事故的主要原因。为了避免类似事故的发生，美国食品药品管理局决定对温斯洛普公司的磺胺噻唑片的生产进行严格的监控。这也促使美国于1962年对1938年的《食品、药品及化妆品法案》进行大幅修改，严格对药品的管理，并且开始强制推行GMP。
GMP规定不同药品的制剂必须在不同的生产车间完成，且所有设备不能混用。必须建立完备的质检体系，保证每一批药物的质量。每个公司必须有一位药品质量负责人，所有药品出厂必须要质量负责人批准，药品质量负责人对于药品质量负全面责任。如药品质量出现问题，药品质量负责人需要承担法律责任（最高可以判死刑）。每一批药品必须标注批号，方便后期责任追溯。建立药品质量复检和召回机制，如药品发现问题必须立即召回有问题的药品。
6 结语
虽然巴比妥类药物具有良好的镇静、催眠、抗惊厥和麻醉等药理作用，但由于其较大的毒性和成瘾性，目前已不再普遍使用。俗话说是药三分毒，这句话用在巴比妥类药物身上恰如其分。然而，巴比妥类药物并没有退出完全退出历史舞台，其仍然是一种重要的抗癫痫药（虽然有毒，但胜在廉价）。最后也请不要忘记巴比妥类药物曾经为人类做出的贡献：让失眠的人进入梦乡，让抑郁症得到缓解，让死刑犯温和的死去，GMP的制定等等。