文献告诉你：间充质干细胞对实体器官移植的重要贡献
本文首发自博雅干细胞
作者：同济大学 Dr.WANG
专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授
1954年12月23日，在美国波士顿的彼得·布伦特·布里汉姆医院，约瑟夫·穆瑞、约翰·梅瑞尔和哈特维尔·哈里森医师在一对同卵双胞胎之间进行了肾移植，移植的肾脏存活了8年。这次手术被后人视为现代器官移植的开始。
随着科学的发展和技术的成熟，各类器官移植手术都取得了不同程度的成功，但术后患者产生的免疫排斥反应并没有解决，因此，如果诱导产生供体特异性免疫耐受就能克服这个问题。
间充质干细胞易于分离扩散，免疫原性低，还具有旁分泌和免疫调节的功能，所以其在临床治疗免疫介导的疾病中得到了很好的应用[1]。近年来，科学家们正在探索间充质干细胞在实体器官移植中帮助促进免疫耐受的潜力，并陆陆续续有文献发布。
器官移植小科普
器官移植是一种将一个个体的器官通过手术的方法导入另一个个体的技术，以替代原来丧失功能的器官，进而实现生命活动的正常进行。
随着科技的发展和临床手术方式的不断改进，器官移植手术成功率逐年攀升，由于社会公众的呼吁和人类大爱情怀的普化，越来越多的人加入到器官捐献的队伍中，使得更多在煎熬中等待供体器官补给的患者得到了及时的治疗。
临床尚缺乏根本治疗器官移植免疫排斥的方法
器官移植仍然是患有不可逆器官衰竭患者的首选治疗方法，同时排斥反应也是器官移植患者需要终生警惕的问题。
术后早期是排斥反应的高发时期，也是决定器官移植手术能否成功的关键时期，但目前尚缺乏有效的逆转措施，常需联合应用大剂量免疫抑制药物进行预防，另外，依据移植器官的不同，移植手术后的免疫抑制方案也存在较大差异，多数情况下预防效果依然不尽人意[1]。因此，发掘有效治疗器官移植免疫排斥的方法迫在眉睫。
间充质干细胞是治疗器官移植免疫排斥的希望
间充质干细胞被认为是一种宝贵的细胞类型，因为它们具有独特的免疫调节特性，这使得它们在免疫系统高度激活的移植环境中很有应用价值，正越来越引起研究者的关注。
间充质干细胞能够抑制效应T细胞和记忆性T淋巴细胞功能，抑制辅助性T细胞、Th2和Th17细胞反应，诱导T淋巴细胞向CD4+、CD25+、Foxp3+调节性T细胞分化，这一特性使间充质干细胞可能成为适合在器官移植中诱导免疫耐受的新型细胞群[2]。
2019年6月意大利研究者报告了一例活体肾脏移植受者用自体间充质干细胞治疗诱导免疫耐受获得成功的案例[3]。男性患者37岁，肾病晚期，接受了活体肾脏移植手术，并且接受自体间充质干细胞治疗，在随后9年的随访中，血清肌酐始终保持在1mg/dL左右（图A）。每6个月测定一次碘海醇的血浆清除率，结果显示肾小球滤过率(GFR)随时间增加的好趋势（图B）。
2017年的我国动物实验显示出了间充质干细胞对肝移植的保护作用[4]。实验选用35只雄性Lewis供体大鼠和BN受体大鼠进行肝脏移植手术，同时从10只同系雄性BN大鼠股骨和胫骨中分离出骨髓间充质干细胞，术后立即经背部浅静脉注射HO-1重组腺病毒介导的骨髓间充质干细胞，进一步分析移植的肝脏情况。移植肝的组织病理学特征显示，注射间充质干细胞组的门脉周围淋巴细胞浸润逐渐增加（图A）。排斥反应活性指数（RAI）也比对照组要低（图B）。
随后，也有动物研究揭示了间充质干细胞对心脏移植后排斥反应具有免疫抑制能力[5]。实验选用16只小鼠进行心脏移植手术，术后心脏收缩能力消失被定义为完全排斥。干预组给予腹腔注射间充质干细胞。结果显示间充质干细胞对心脏移植后排斥反应具有明显的免疫抑制能力，心脏收缩能力较对照组好，显著延长了移植心脏的存活时间。
间充质干细胞的形态学图像
展望
多项实验研究显示，间充质干细胞对器官移植具有明显的免疫抑制作用，减弱器官移植术后的免疫排斥反应，国内外研究学者也正对间充质干细胞抑制排斥反应的机制进行不断深入的探索，为未来的临床应用提高更多更有效的信息。相信通过进一步的努力，间充质干细胞在临床器官移植方面将得到更广泛的应用。
参考文献
[1] Kaundal U, Bagai U, Rakha A: Immunomodulatory plasticity of mesenchymal stem cells: a potential key to successful solid organ transplantation. J Transl Med 2018, 16(1):31.
[2] Sakata N, Yoshimatsu G, Kodama S: The Spleen as an Optimal Site for Islet Transplantation and a Source of Mesenchymal Stem Cells. Int J Mol Sci 2018, 19(5).
[3] Casiraghi F, Perico N, Gotti E, Todeschini M, Mister M, Cortinovis M, Portalupi V, Plati AR, Gaspari F, Villa A et al: Kidney transplant tolerance associated with remote autologous mesenchymal stromal cell administration. Stem Cells Transl Med 2020, 9(4):427-432.
[4] Wang R, Shen Z, Yang L, Yin M, Zheng W, Wu B, Liu T, Song H: Protective effects of heme oxygenase-1-transduced bone marrow-derived mesenchymal stem cells on reducedsize liver transplantation: Role of autophagy regulated by the ERK/mTOR signaling pathway. Int J Mol Med 2017, 40(5):1537-1548.
[5] Ding Y, Liang X, Zhang Y, Yi L, Shum HC, Chen Q, Chan BP, Fan H, Liu Z, Tergaonkar V et al: Rap1 deficiency-provoked paracrine dysfunction impairs immunosuppressive potency of mesenchymal stem cells in allograft rejection of heart transplantation. Cell Death Dis 2018, 9(3):386.
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