抗癌免疫针PD1有效率太低怎么办 一文全说透

PD1来了，中国政府在六月和七月分别批准进口两款药物，昨天，Ｏ药开始公开叫卖：

（网友提供的Ｏ药售卖全国部分药店）

虽然，PD1部分解除肿瘤细胞对人体免疫细胞的屏蔽催眠作用，一定程度恢复人体免疫系统对肿瘤细胞的灭杀功能，而这正是肿瘤病的病根之一。

虽然，PD1风行世界，美国FDA将PD1从一病一批准，到直接批准用于所有的肿瘤，只需患者肿瘤的MSI/MMR指标符合条件，

虽然，与化疗和靶向药的维持性质不同，PD1一旦起效，有望长期控制病情，甚至有幸临床治愈，抗癌者都渴望。

但是，PD1单药有效率太低。

除血液类肿瘤外，其他实体瘤中，达到适用PD1条件的患者，占比之低，与PD1昂贵的价格形成对比。

PD-L1/ＭＳＩ/ＴＭＢ等指标，不太符合ＰＤ１用药条件的肿瘤患者是绝大多数。

PD1对癌症的整体有效率太低

如何提高PD1的有效率？如何把PD1在癌症患者身上从无效变有效？这称为PD1的增敏，是全世界药企巨头和科学家们最前沿最紧张最急迫的工作方向。

联用其它药物，以期提高有效率的临床试验全世界日夜不停，涉PD1联用的试验，全球数千个之多。

各种联用试验后（有的需时数年，还没结果），截止目前，公认的，有试验大数据支持效果的增敏试验，华哥来小结一下：

1、PD1联合放疗，形成肿瘤抗原，增敏PD1生效

这是试验首先得出的经验，理论上，一般认为是对肿瘤放疗会产生肿瘤抗原，利于PD1的发挥。

都在强调原发病灶的肿瘤，转移灶放疗会不会有效，文献资料都在回避。

氩氦刀做掉胸肺部转移灶来增敏PD1，其原理，与此应该类似。

试图从理论上阐释放疗增敏免疫针的原理

实验结果：能显著延长总生存期，还能产生异位效应。放疗让机体肿瘤免疫活性发生变化，PD1与肿瘤抗原一起作用下，人体的获得性免疫反应，对肿瘤起了响应。

所谓远端异位效应，是指对原发病灶进行放疗，结果发现转移灶也变小了，个中微妙，有待医学界研究。

放疗产生远端异位效应

2、PD1联合小分子靶向药，形成协同增敏效果。

抗血管类小分子靶向药，力图阻止肿瘤畸形血管内皮因子的形成，方便PD1进入肿瘤之中发挥作用。

抗血管的分子靶向药不少，但哪一种能增敏PD1有效率？又能在哪些肿瘤中生效？这些只能依靠临床试验来寻找。

PD1联合乐伐替尼，有效率大增。相关临床试验资料如下：

乐伐替尼增敏PD1于肾癌临床试验

E7080就是乐伐替尼，是一种抗血管类靶向药，乐伐替尼在这个试验中，是起辅助作用，用量较少，每天最多二十毫克。

乐伐替尼，在中国还没上市，预计今年底即将引进。

乐伐替尼增敏PD1于子宫内膜癌临床试验

需要说明的是：乐伐替尼，在这种联合中，是作为PD1的协作辅助，用量很小，与单独作为抗血管靶向药，所起的性质完全不同。一旦协作PD1起效，后期阶段，乐伐替尼，是停下来，继续单用PD1直至肿瘤消失/或用满二年 停针。

乐伐替尼协同PD1于多种肿瘤临床试验

乐伐替尼协同ＰＤ１，对晚期肝癌，晚期肾癌，子宫内膜癌，透明细胞肉瘤和恶性黑色素瘤，效果奇佳，对软组织肉瘤效果如何？没有临床试验，只能以黑色素瘤的数据猜想和类推。

港澳版乐伐替尼

PD1联合阿昔替尼，试治软组织肉瘤。

Axitinib，中国已上市，称为英利达，适应症是肾癌，印度有仿制药。

小分子靶向药阿昔替尼

单药靶向药治疗腺泡肉瘤，用英立达不实际，价高且疗效排在帕唑帕尼和安罗替尼等之后。但是，协同ＰＤ１的效果，是亮点。

国产的靶向药，安罗替尼，协同ＰＤ１，临床没有开展。

国产的靶向药，阿帕替尼，协同ＰＤ１，只在肝癌中成功，在食管癌中效果一般。对软组织肉瘤疗效何如？阿帕替尼联合国产PD1正在试验。

阿西替尼联合ＰＤ１，治软组织肉瘤，控制率不错，缩小率一般，４例ＯＲＲ，如下：

阿昔替尼增敏PD1于肉瘤中的临床试验

阿昔替尼协同ＰＤ１，对腺泡肉瘤的效果最好，其余类型肉瘤，似乎表现一般。

阿昔替尼联合的是ＰＤ１的Ｋ药，是直接在软组织肉瘤中试验，结果是：腺泡状软组织肉瘤，肿瘤缩小率超过一半，且不管ＰＤ-Ｌ１表达阴性还是阳性。这是亮点！

阿昔替尼协同PD1试治腺泡肉瘤ORR54.5%

3、PD1联合表观遗传药，在老鼠身上，把PD1无效变成有效，对比非常明显

表观遗传药，能调节细胞核里动态平衡，美国的阿贝星诺，中国深圳的西达苯胺，都属于表观遗传药，能逆转抗血管靶向药的耐药性

它把PD1从无效变有效，到目前，还没有人身上试验，老鼠身上试验的效果很明显：

老鼠身上试验表观遗传药对PD1增敏效果

小白鼠身上，被注射培育了肿瘤（肺癌肿瘤），什么都不理，肿瘤很大，见上图第一排老鼠。

单用PD-1，肿瘤没消缩，见第二排老鼠身上。

单用表观遗传药，肿瘤不消缩，见第三排老鼠身上。

PD1与药一起联用，肿瘤消缩，见第四排老鼠身上。

因为老鼠不会说话，也不知道它难受不难受（副作用大不大），在人身上试，还得足够的资料，证明安全，才会被美国FDA批准。

北京301医院，征得晚期肿瘤病人签字同意的情况下，用地西它滨，联合PD1，患者肿瘤明显缩小，达到了ORR标准。301医院的方案是：PD1联合地西他滨（DNA甲基转移酶抑制剂，属表观遗传药）

表观遗传药是一大类药物的总称

４、PD1联合其它单抗，力图阴断细胞的多条信号通道

其中 联合伊匹单抗在肺癌和肠癌中，但副作用很大。

PD1联合奥拉单抗,试治软组织肉瘤，美国的一期试验去年四月已经开始，预计需时三年左右出结果

奥拉单抗，全称 Olaratumab，这是特殊化疗的蛋白质大分子靶向药（这药与阿霉素联合化疗，对那些 对常规化疗敏感的 软组织肉瘤的总生存期提升明显）

美国正在用奥拉单抗联合PD1试治肉瘤

这个临床试验，对象是所有软组织肉瘤，需时预计三年，2017年4月开始。

虽然现实中，一些走投无路的软组织肉瘤病友 试用 PD1联用奥拉，但在美国这试验结果正式出来前，剂量与效果都无定论，属于私自盲试。

晚期腺泡肉瘤病友的盲试的用法用量是：PD1的 K药 三星期一次，奥拉单抗Lartruvo 500mg 每星期一次 治疗两周休息一周。

属于美国试验中的方案之一，那试验公布的分组配方用法有几种，在找最佳。

尽管有上述联合，大大提高了PD1的有效率，但仍不能做到全部或绝大部分人有效，仍然有部分人PD1原发先天性耐药。

乐伐或阿昔联用，虽然相比单药PD1，增敏效果算是不错，但对于腺泡肉瘤，想肿瘤消失甚至彻底治愈，仍是小比例的幸运者。

能控制稳定住病情不进展，待更高级的增敏药或ＰＤ１的升级版上市，一般连续用够两年后，可以停针，让肿瘤自己持续缩小或稳定住数年，待以后，再次进展时，又重新再用上。

另外，并非所有的病人适合PD1，特殊基因突变，如MDM2扩增，EGFR突变，JAK2突变，LKB1突变，MET基因14号外显子跳跃突变等，不适合PD1治疗，以及需要排除的五种身体状况的。

详见文章《科普 关于PD1的基本常识》

PD1需要排除掉这五种身体状况的患者

做过器官移植的，去打PD1几乎等于送命。有位腺泡病友，本来有严重肺炎，还去打PD1，造成的后果是，肺炎叠加，左肺轮廓塌陷，丧失功能，且引起气胸。

PD1起效慢，打PD1要在生病的早期，不能等患者的免疫系统被肿瘤抑制得奄奄一息时，才慌了，赶紧卖房子贷款借钱 买来PD1，把PD1当成最后的救命稻草，急救针用，必定失败，这是经常犯的错。

５、ＰＤ１针的最强增敏剂，极可能是溶瘤病毒

放疗，氩氦刀，乐伐替尼/阿昔替尼，奥拉单抗等等，与之相比，弱爆了。
溶瘤病毒联合ＰＤ１，若起效，就是癌症根治式治疗。

病毒对细胞核有侵染性，能把自身的DNA基因片段强行嫁接到宿主的细胞核里，肿瘤细胞为了躲避人体免疫系统的攻击，不断突变，但恰恰容易被病毒攻击。

把经处理过的病毒，注射到肿瘤里，病毒攻击侵染到肿瘤细胞里，又会激活先天和后天免疫系统，殃及肿瘤细胞，而死亡肿瘤细胞崩解后会暴露肿瘤特异抗原，进一步刺激免疫系统的反应。

溶瘤病毒业内研究很多年，特异性较好相对安全的病毒较难找到。虽然有几十个临床产品在试验，但安进的T-Vec是目前唯一上市的溶瘤病毒。Oncorine（安科瑞）2005年在我国得到上市批准，加速了溶瘤病毒在我国的研究。

中国溶瘤病毒临床试验一览表

中国的恒瑞医药和阿诺医药等，都有大手笔，投资溶瘤病毒资产，但海外更多：辉瑞收购Ignite, 施贵宝参股Psioxus的NG348，阿斯列康联手Omnis，BI牵手Viratherapeutics等。

PD1的东家，默沙东，2018-2-2日收购了澳大利亚溶瘤病毒厂家Viralytics，其核心产品是克沙奇病毒A21制剂 Cavatak。这令人联想到PD1未来联用甚至复方PD1，可能朝着溶瘤病毒方向。之前的一期临床结果 瘤内注射Cavatak病毒，能产生50%应答率。

溶瘤病毒药物，通过选择性感染肿瘤细胞、诱导免疫应答、暴露肿瘤特异抗原等起效，这一过程，极大改变了肿瘤的内环境，为ＰＤ１的起效，创造极有利条件。

除此之外，免疫叠加疗法中的Neoantigen能识别自身肿瘤突变抗原的免疫细胞，改良后的白介素２等，与ＰＤ１或序贯或联合，在美国癌症中心，晚期等死的癌症患者，入组后，约有１５%-２５%被直接治愈，也振奋人心，提示了方向。

关于PD1的增敏研究，是个正在进行时的动作，隔一段可能就有新的东西，比如2018ASCO摘要，PD1升级版和PD1兄弟版，也是个方向。