HELLP综合征与妊娠期急性脂肪肝（AFLP）的再认识 / 开普饭

以下文章来源于齐鲁母胎医学论坛，作者张树泉

HELLP综合征和少见的妊娠期急性脂肪肝（AFLP）是不可预测的、危及生命的妊娠并发症。两者在临床和实验室检查存在一些相似性，在鉴别诊断时往往面临着一些挑战。两种疾病的特征都表现为程度不同的微泡脂肪变性。且都不存在明确的风险因素。线粒体脂肪酸氧化遗传缺陷和多胎妊娠被认为是常见的易感因素。

AFLP的诊断是基于临床症状和实验室检查二者的结合。Swansea标准被推荐作为一种诊断工具。HELLP综合征是一种基于溶血、转氨酶升高和血小板计数<100Í109/L的三联实验室诊断。全身不适、恶心、呕吐和腹痛是这两种疾病的常见症状，使得早期诊断困难。临床差异包括HELLP综合征缺乏多饮/多尿，而AFLP黄疸表现更常见更明显，但高血压和蛋白尿的发生率较低，AFLP可能会迅速发展为急性肝衰竭及脑病。相比之下，HELLP综合征患者的神经系统症状如严重头痛和视觉障碍更为明显。根据实验室检查结果，AFLP可与HELLP综合征相鉴别，表现为白细胞增多、低血糖、明显高胆红素血症、缺少溶血和血小板减少（<100Í109/L）、抗凝血酶水平较低<65%和凝血酶原时间延长。

HELLP综合征的临床过程可出现波动，既可数小时内迅速恶化也可以表现为短暂缓解。而AFLP如果不终止妊娠，会迅速发展为急性肝衰竭。这两种疾病的唯一病因治疗是立即分娩。对于24+0周至33+6周之间的HELLP综合征建议期待治疗，但仅限母胎情况稳定的情况下进行。发达国家HELLP综合征的母体死亡率约为1%，而AFLP的死亡率为1.8-18%。围产儿死亡率分别为7-20%和15-20%。目前缺乏关于AFLP对母子健康的长期影响证据，但HELLP综合征会增加远期心血管、代谢和神经疾病的风险。

背景

妊娠特异性肝病包括妊娠肝内胆汁淤积症（ICP）、HELLP综合征和AFLP。ICP是最常见的，具有区域发病特点，发病率约为0.3-5.6%，其次是HELLP综合征，发病率为0.5-0.9%，AFLP发病率为0.005-0.01%。ICP定义为伴有胆汁淤积的胆汁分泌减少的可逆过程。HELLP综合征被认为是子痫前期的一种严重表现（本身不是一种疾病），其实验室表现为典型的三联征，包括溶血、病理性转氨酶升高和血小板计数<100Í109/L。由于高达15%的HELLP综合征并不合并高血压和蛋白尿，2019年发布的AWMF指南015/018将HELLP综合征定义为发生在妊娠期的实验室异常，通常与子痫前期有关。AFLP以急性肝功能不全为特征，由明显中央小叶微泡脂肪变性引发暴发性肝衰竭。

ICP主要表现为中晚孕期剧烈瘙痒（通常是手掌和脚底），胆汁酸水平升高（≥11μmol/l），因此易于与HELLP综合征和AFLP相鉴别。然而，HELLP综合征和AFLP在临床和实验室检查具有一定相似性，在进行鉴别诊断时可能带来挑战，并可能导致延误诊断。由于这两种疾病都是急性危及生命的妊娠并发症，快速诊断并及时治疗对预后具有决定性意义。

诱发因素

这两种疾病都没有特定的危险因素。目前尚不清楚先前存在的肝脏疾病是否会增加二者的患病风险。

前次妊娠HELLP综合征被认为是下次妊娠再发诱因，但AFLP并不存在此类情况。

根据流行病学研究，初产是AFLP的易感因素；在妊娠高血压疾病中，初产是子痫前期的易感因素，但对HELLP综合征没有影响。

与无合并症单胎妊娠相比，多胎妊娠在两种疾病中更为常见：HELLP综合征的患病率：单胎妊娠为0.2%，双胎妊娠为0.9-1.4%，三胎妊娠为2.1-10.5%。AFLP在双胎妊娠的发生率也显著高于单胎妊娠。

男性胎儿也是AFLP的一个易感因素。

低体重（BMI<20）被认为是AFLP的一个易感因素（风险增加1.4倍），而肥胖（BMI≥30）往往是子痫前期/HELLP综合征的易感因素。20–40%的AFLP伴有子痫前期，高达20%的患者伴有HELLP综合征。

影响母亲和孩子的线粒体脂肪酸β氧化的常染色体隐性遗传疾病可能起着重要作用，尤其是线粒体三功能蛋白（MTP）及其α亚单位长链3-羟基酰基CoA脱氢酶（LCHAD）。约20%的AFLP证实胎儿存在LCHAD缺陷，最常见的是外显子15 1528G→C突变。LCHAD催化长链脂肪酸线粒体β氧化的倒数第二步。母体和胎盘脂肪酸分解代谢减少导致3-羟基脂肪酸中间产物在母体循环中积聚，导致肝脏毒性；50-70%的LCHAD纯合缺陷胎儿母亲会出现肝脏疾病，包括AFLP。纯合子LCHAD缺陷婴儿在确诊后3个月内，由于严重低血糖和肝衰竭，死亡率为38%。在一些国家检测LCHAD缺陷是新生儿筛查的组成部分。

但是LCHAD缺陷也与子痫前期和HELLP综合征相关。LCHAD缺陷婴儿如母亲为杂合，则母体患AFLP或HELLP综合征的风险为77%。

临床症状、并发症与病程

这两种疾病主要出现在妊娠第28-36周（HELLP综合征的中位时间为妊娠34周；AFLP出现的中位时间为妊娠36周，很少在22周之前发病。在7-30%的病例中，HELLP综合征也可发生在产后48-72小时。在迄今为止最大的一项前瞻性研究中，57例AFLP有15例在出生后得以诊断。

HELLP综合征的特征是典型的三联实验室结果异常，包括溶血、转氨酶升高和血小板减少<100Í109/L；这被认为是疾病的诊断证据。目前，AFLP的诊断基于临床症状和实验室检查结果（以前肝活检）。Swansea标准提供了诊断依据见表1。

排除其他肝功能疾病（特别是HELLP综合征）后，至少有6项标准必须满足。在一项24例患者的研究中，该方法的敏感度为100%，特异度为57%，阳性预测值为85%，阴性预测值为100%。然而，Swansea标准仍然存有争议。目前缺少确凿证据支持采用这一标准能诊断出更早的AFLP；根据Swansea标准，约40%的AFLP（后经肝活检证实）也符合HELLP综合征的标准。

这两种疾病常见的起始症状如全身不适、恶心、呕吐和腹痛，但这些症状均为非特异表现。在HELLP综合征中，上腹部疼痛/心口痛被认为是临床上的提示性症状，而AFLP腹痛并不表现为明确的局部疼痛。HELLP综合征不出现多饮多尿；根据HELLP综合征的严重程度，少尿更可能为肾功能不全的一种表现。高血压和蛋白尿在AFLP较少出现，约20-40%出现高血压和蛋白尿，而HELLP综合征约85%。12-18%的HELLP综合征没有高血压，14%没有蛋白尿，高达15%既无高血压也无蛋白尿。

血氨升高导致的脑病表现从最初的睡眠障碍/轻微意识模糊到强烈的定向障碍、扑翼样震颤和昏迷。HELLP综合征表现出的神经系统症状主要为剧烈头痛（33-66%）和视物模糊（10-20%）。

AFLP较HELLP综合征更易出现腹水（4-11%）；肝包膜下血肿在HELLP综合征（0.9-1.6%）比AFLP更常见。约1%的HELLP综合征发生肝破裂，而AFLP仅有个案报道。

Chen等报道AFLP合并急性胰腺炎的发病率为13.6%，而在Sang等人的观察性研究中，重度子痫前期/HELLP综合征的急性胰腺炎发生率为1.2%。

胃肠道出血多在AFLP较为常见；而HELLP综合征仅有个案报道，HELLP综合征合并胃肠道出血一般提示严重凝血障碍。

肺水肿的发生因人而异。

高达87%的AFLP可出现凝血障碍（凝血酶原时间和aPTT延长）。随着肝功能受损加重，凝血因子产生障碍进而AFLP出现凝血异常。HELLP综合征很少出现凝血障碍，即使出现也是因为疾病进展到严重程度导致的DIC。血小板减少是由于HELLP综合征微血管病外周循环血小板消耗导致。

实验室检查与诊断

HELLP综合征是一种微血管病性溶血性贫血。95-97%的病例伴有结合珠蛋白水平下降的溶血，47-62%的患者总胆红素水平升高，54-88%的患者外周血涂片中红细胞碎裂。尽管有贫血，由于血液浓缩（血浆容量减少），血红蛋白水平可能仍在正常范围内。

AFLP很少发生溶血，通常发生于多器官衰竭情况下。

AFLP通常出现明显的高胆红素血症（由于胆汁淤积导致直胆升高），而HELLP综合征较少出现，即使出现高胆红素血症，病情也较轻（因溶血造成间胆升高）。

尽管结合珠蛋白水平（肝脏合成的急性期蛋白）可能有助于鉴别两种疾病，目前还没有关于结合珠蛋白水平在AFLP中的研究。

两种疾病转氨酶都会升高，通常AFLP更明显。

低血糖和白细胞增多是AFLP的典型症状，而HELLP综合征则不会出现。

血小板减少<100Í109/L是HELLP综合征的一个必要标准；AFLP通常不会出现，但如果出现DIC也会出现血小板下降。在未出血的孕妇中，血小板减少和抗凝血酶降低<65%提示AFLP；在HELLP综合征中，抗凝血酶水平的降低不明显。

血清肌酐升高在AFLP比在HELLP综合征中更常见、更明显。

AFLP的凝血时间延长（INR，PT，aPTT）更易出现。血氨和乳酸水平升高提示线粒体损伤，这也是AFLP的典型特征。

对于HELLP综合征，肝脏超声检查应是排除肝包膜下血肿/肝破裂的标准程序。在AFLP中，超声发现如肝脏亮度增加或脂肪浸润是非特异的，并且不能明确诊断。

肝活检：以前是诊断AFLP的金标准，现在只在临床和实验室检查不能做出诊断的情况下进行。由于凝血障碍带来的出血风险，此类病例的活检不应经皮进行，而应采用经颈静脉入路。HELLP综合征不是肝活检指征。微泡脂肪变性是AFLP和HELLP综合征的一种形态学改变，与AFLP相反，HELLP综合征可发现肝窦内有纤维蛋白沉积。

总体而言，肝活检的形态学检查不适用于鉴别诊断。

疾病转归

在高达46%的HELLP综合征病例中，表现为偶发性加重和短暂缓解，但该综合征可能在数小时内转为急性，有可能出现危及生命的并发症和发展为DIC。目前为止，还没有分娩前AFLP自发缓解的报道。其特征性病程为1-2周内进展为急性肝功能衰竭，特点是黄疸加重（仅在5%的HELLP综合征患者中出现）、低血糖、凝血障碍、腹水/胸水，脑病和急性肾衰（只有8%的HELLP综合征出现）。在Chen等最近一项研究（n=44）发现，AFLP多器官功能衰竭的发生率为38.6%；主要原因是转诊延误。做出诊断到胎儿娩出之间的潜伏期对急性HELLP综合征的预后也有影响。

终止妊娠后，两种疾病的临床及实验室结果通常在大约7-10天后转为正常。然而，在AFLP中，高胆红素血症、总蛋白减少、血小板减少和凝血酶时间延长之间存在显著的负相关。在HELLP综合征中，98小时内血小板没有增加提示发展为多器官衰竭的可能性增加。

治疗方法

AFLP和HELLP综合征的是危及生命的并发症，应在具备条件的医疗机构救治。

对于两者来说，终止妊娠被认为是唯一有效措施。AFLP在妊娠终止前不可能自发缓解。HELLP综合征急性加重或恶化的住院患者，如果没有明确的“治愈”，也可能必须终止妊娠。考虑到AFLP的病程及其发展到急性肝功能衰竭（不考虑胎龄），需要快速分娩。意大利肝脏研究协会（AISF）支持在症状出现后一周内终止妊娠。对于HELLP综合征，在24+0和33+6周之间期待治疗是可行的，前提是病情稳定。在期待过程中，如母体或胎儿出现异常应立即终止妊娠（如异常CTG/Doppler或母体出现肾功能衰竭、急性肺水肿、DIC、胎盘早剥、持续性剧烈腹痛、突发中枢神经系统症状或抽搐。妊娠34+0周后，HELLP综合征应建议立即分娩。

起始治疗包括稳定病情：对AFLP进行支持治疗如输液、纠正代谢性酸中毒、电解质紊乱、低血糖和凝血障碍；对于HELLP综合征，稳定病情治疗措施包括降压、解痉；<34+0周的促肺成熟。

对病情严重病例产后可考虑血浆置换。meta分析显示与阴道分娩/引产相比，剖宫产可显著降低AFLP的死亡率，死亡率降低44%，围产儿死亡风险降低48%。急性HELLP综合征，尤其是早产宫颈未成熟，应通过剖宫产分娩。

肝移植可能是挽救个别AFLP的最后手段，尤其是如果肝功能持续恶化，或者出现脑病和乳酸水平升高，合并败血症或缺氧/缺血肝损伤。对于HELLP综合征，肝破裂伴广泛器官损害可能是肝移植的适应证。

预后

在上世纪80年代，AFLP死亡率仍在85%左右，此后20年随着重症监护的发展，对该疾病认识的提高及早期诊断，立即分娩的实行，从千禧年开始，AFLP死亡率下降至10–15%。关于AFLP最大一项研究（n=57）中，产妇死亡率仅为1.8%，中国另一项大型研究报告（n=44）死亡率为18.2%。这一相对较高的产妇死亡率主要是由于转诊耽误。AFLP死亡的原因是肝/多器官衰竭。目前，发达国家的HELLP综合征死亡率约为1%，但发展中国家的死亡率高达30%。因HELP综合征死亡的主要原因是脑出血，占所有死亡病例的26-64%；因DIC/多器官衰竭、肝出血或急性肾功能衰竭死亡病例较少见。

AFLP新生儿围产期死亡率为9-23%，HELP综合征为7-20%。

HELLP综合征在随后妊娠平均复发风险为7%（4–19%）。AFLP在随后妊娠的复发仅有个案报道；但是，脂肪酸氧化遗传缺陷的患者复发率显著升高至25%。

AFLP患者晚年并发症风险迄今尚未得到充分调查。随访研究发现，在事件发生后随访平均54个月（n=25）发现并没有显著的不良结局。相反，子痫前期/HELLP综合征的晚年心血管、代谢疾病和神经系统疾病风险增加。

由于临床发现和实验室结果相似，HELLP综合征和AFLP鉴别诊断对于产科医生是一项挑战。

两种疾病的常见形态学特征为不同程度的微泡脂肪变性。

两种疾病均无特异性危险因素。HELLP综合征有复发风险，下次妊娠复发的平均风险为7%（4-19%），AFLP复发的风险仅在脂肪酸氧化遗传缺陷存在时才增加。

与无合并症单胎相比，两种疾病在多胎妊娠发病显著升高；对于AFLP，多胎妊娠的风险增加归因于增加的胎儿脂肪代谢产物具有肝毒性，因此又将AFLP归于胎源性疾病；对于HELP综合征，风险增加是因为胎盘缺血及母体血液循环适应不足所致。

胎儿线粒体脂肪酸氧化缺陷（如LCHAD缺乏）的孕妇肝脏功能疾病风险显著增高。LCHAD缺陷胎儿如母亲为杂合子发生AFLP或HELP的风险为77%。

HELP综合征与AFLP在临床、实验室结果以及病程上的差异可通过两者的不同发病机制来解释疾病。HELLP综合征发病机制是因为内皮功能障碍伴有系统性血管收缩/血管痉挛，继而母体出现微循环障碍和血管内凝血。肝脏内微血管血栓形成导致肝细胞坏死和转氨酶升高。

相反，AFLP的功能失调最初仅限于肝脏，是由于明显的微泡脂肪变性，随着肝脏代谢能力下降，继而导致多系统功能障碍。